[发明专利]减少钙化的方法

说明书

发明领域

本发明一般涉及药物领域，更具体地说，涉及减少、治疗或预防钙化的方法。

发明背景

血管钙化，一种公认的和常见的慢性肾脏疾病(CKD)的并发症，增加心血管发病率和死亡率的风险(Giachelli，C.J Am Soc Nephrol 15：2959-64，2004；Raggi，P.等.J Am Coll Cardiol 39：695-701，2002)。虽然CKD中血管钙化的原因有待阐明，但是相关风险因子包括年龄、性别、高血压、透析次数、糖尿病和葡萄糖不耐受、肥胖和吸烟(ZoccaliC.Nephrol Dial Transplant 15：454-7，2000)。然而，这些常规的风险因子不能充分解释患者群体中的心血管病因的高死亡率。最近的观察提示，在其它的因子中，导致升高的血清钙-磷产物(CaxP)的钙和磷代谢的某些异常，对动脉钙化的发生起作用，并且可能对在晚期肾脏疾病的患者的心血管疾病起作用(Goodman，W.等.N Engl J Med342：1478-83，2000；Guerin，A.等.Nephrol Dial Transplant 15：1014-21，2000；Vattikuti，R.&Towler，D.Am J Physiol Endocrinol Metab，286：E686-96，2004)。

晚期CKD的另一个特点是以甲状旁腺激素(PTH)水平升高和矿物质代谢紊乱为特征的继发性甲状旁腺功能亢进(HPT)。继发性HPT患者中观察到的钙、磷和CaxP的升高已经与增加的血管钙化的风险相关联(Chertow，G.等.肾脏Int 62：245-52，2002；Goodman，W.等.NEngl J Med 342：1478-83，2000；Raggi，P.等.J Am Coll Cardiol 39：695-701，2002)。对于继发性HPT常用的治疗干预方法，诸如基于钙的磷酸盐结合剂和多剂量的活性维生素D固醇类可导致与血管钙化发生和恶化相关联的血钙过多和血磷酸盐过多(Chertow，G.等.Kidney Int62：245-52，2002；Tan，A.等.Kidney Int 51：317-23，1997；Gallieni，M.等.Kidney Int 42：1191-8，1992)。

血管钙化是慢性肾脏衰竭的重要的和潜在的严重并发症。已经鉴定出两种明确的血管钙化模式(Proudfoot，D&Shanahan，C.Herz 26：245-51，2001)，并且通常此两种模式均存在于尿毒症患者中(Chen，N.&Moe，S.Semin Nephrol 24：61-8，2004)。首先，发生于血管中膜的动脉中膜钙化(medial calcification)与平滑肌细胞的表型转化为成骨样细胞相关联，其次，动脉粥样化形成与负载脂肪的(lipid-laden)巨噬细胞和内膜增生相关。

动脉中膜壁钙化可发生在相当年轻的慢性肾脏衰竭病人中，并且通常发生在甚至没有肾脏疾病的糖尿病患者中。钙在动脉中膜壁的出现使此类型的血管钙化与动脉粥样硬化有关的血管钙化有区别(Schinke T.&Karsenty G.Nephrol Dial Transplant 15：1272-4，2000)。动脉粥样硬化性血管钙化发生在沿着动脉内膜层的动脉粥样化斑块中(Farzaneh-Far A.JAMA 284：1515-6，2000)。钙化在大的、形成严重损伤处最大，并且随着年龄增长而加强(Wexler L.等.Circulation 94：1175-92，1996；Rumberger J.等.Mayo Clin Proc 1999；74：243-52.)。动脉粥样硬化患者的动脉钙化的程度一般与疾病的严重程度相应。不同于动脉中膜壁钙化，动脉粥样硬化性血管损伤，不论其中是否含钙，都侵害动脉腔并且使血流减少。因为由于氧化脂质和其它氧化应激的炎症和被单核细胞和巨噬细胞浸润，钙在动脉粥样硬化性斑块中可发生局部沉积(Berliner J.等.Circulation 91：2488-96，1995)。