[发明专利]给药伊沙匹隆的方法

说明书

技术领域

本发明涉及给药埃坡霉素(epothilone)类似物，即伊沙匹隆(ixabepilone)的方法。本发明一方面包括使用Y-形(site)或双源给药技术以在灌输期和/或产品制备期提供增强的伊沙匹隆稳定性和允许更好的适应性。

背景技术

埃坡霉素A和B是可分离自微生物、纤维堆囊菌(Sorangiumcellulosm)的天然存在的化合物。已经发现埃坡霉素B发挥了类似于紫杉醇(TAXOL^)的微管稳定效应并展示了针对快速增殖细胞，例如发生于癌症和其他过度增生细胞疾病的细胞的细胞毒性活性(参见Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，Vol.35，No.13/14(1996)和D.M.Bollag，Exp.Opin.Invest.Drugs，6(7)：867-873(1997)。本申请的受让人已经发现了一种具有优越活性的用作药物制剂，尤其是用作化疗剂的埃坡霉素类似物，即是具有此结构的化合物，

该化合物的化学命名为[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，并且现在被称为伊沙匹隆。伊沙匹隆主张于美国专利6,605,599，该专利基于1998年5月26日递交的美国申请序列No.09/084,542，以及2003年4月3日递交的继续申请美国序列No.10/405,886，二者均归属于本申请受让人并在此引用作参考。

然而，伊沙匹隆在用于治疗病人之前，必须配制成一种可给药给病人的组合物，例如，配制成一种适用于口服，透皮吸收，或(更典型用作化疗剂)静脉内(IV)或其他肠胃外给药的剂型。然而，由于某些化学性质伊沙匹隆存在有争议的制剂问题。伊沙匹隆实际上比TAXOL^更具水溶性，同样比埃坡霉素B和其他天然存在的埃坡霉素及其类似物更具水溶性。然而，它相对低的水溶性仍然是药物开发的一个难题。此外，埃坡霉素在水介质中易于降解并且是pH-敏感的。对酸性介质的敏感性使得使用常规可获得的灌输液如0.9％氯化钠注射液(生理盐水)或5％葡萄糖注射液给药伊沙匹隆成为难题，因为这些稀释剂是典型的基于水的并具有一个宽泛的酸性的pH范围。例如，0.9％氯化钠注射液的pH范围是4.5-7.0，而5％葡萄糖注射液的pH范围是3.5-6.5。

本申请此处持续研究给药伊沙匹隆的替换方法的使用以解决与其稳定性和溶解性相关的问题。美国专利申请序列No.60/572,279，申请于2004年5月18日，描述了一种用于伊沙匹隆的纳米颗粒制剂，并且美国专利申请序列No.60/628,970，申请于2004年11月18日，描述了一种用于伊沙匹隆的肠包被珠制剂。这些制剂具有很多优点但他们同时涉及相对复杂的制剂技术。需要理解的是，鉴于伊沙匹隆对酸和/或水环境的敏感性，和/或不涉及使用非离子表面活性剂，例如Cremophor^，提供给药伊沙匹隆的方法和/或制剂以实现增强的稳定性是有利的，尤其对于倾向在延长期间给药的灌输剂。

发明概述

本申请目的涉及给药伊沙匹隆的方法。根据本发明的一个方面，埃坡霉素从第一来源输送给静脉灌输线路，和稀释剂(例如，灌输液)从第二来源传输给静脉线路。稀释剂可以选择性的包含对病人的连续进给或传输给病人的静脉线路中的液体流，通过将伊沙匹隆(或伊沙匹隆溶液)泵入或其他方式注入连续给进。埃坡霉素和稀释剂分别在第一和第二来源维持物理分离。伊沙匹隆在传输期间在给药设施内部与稀释剂混合以形成药物制剂，并且在此处定义为传输给病人之前的“混合期”是在药物制剂的稳定期内。