[发明专利]抗糖尿病的双环化合物

说明书

发明领域

本发明涉及含稠合吡啶环的双环化合物，包括其药学上可接受的盐和前药，它们是G蛋白偶联受体40(GPR40)激动剂，因而用作治疗化合物，尤其用于治疗2型糖尿病和经常与该疾病有关的病症，包括肥胖和脂质代谢紊乱。

发明背景

糖尿病是源自多种病因的特征在于空腹状态或在口服葡萄糖耐量测试期间给予葡萄糖后的高血浆葡萄糖水平(高血糖)。有两种公认的糖尿病形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者产生很少或不产生胰岛素，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NDDM)中，体内仍产生胰岛素。2型糖尿病患者对胰岛素在主要的胰岛素敏感组织中刺激葡萄糖和脂质代谢的作用有耐受性，这些组织是肌肉、肝脏和脂肪组织。这些患者通常具有正常的胰岛素水平，并可能患有高胰岛素血症(高血胰岛素水平)，因为它们通过增加分泌胰岛素的量补偿胰岛素的有效性降低。胰岛素抵抗主要不是由于胰岛素受体数目减少，而是胰岛素受体后(post-insulin receptor)结合缺陷所致，该机制尚未完全明了。这种对胰岛素应答的缺乏导致在肌肉中胰岛素介导的葡萄糖摄取、氧化和储存激活的不足；和在脂肪组织中不适当的胰岛素介导的脂解抑制以及在肝脏中葡萄糖生成和分泌的抑制。

在糖尿病中发生持续或不受控制的高血糖与过早发病和死亡率增加相关。通常，异常葡萄糖稳态直接和间接与以下方面有关：肥胖；高血压；脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢改变；以及其它代谢和血流动力学疾病。2型糖尿病患者发生大血管和微血管并发症的风险显著升高，这些并发症包括动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖稳态、脂质代谢、肥胖和高血压的治疗性控制在临床控制和治疗糖尿病中至关重要。

具有胰岛素抵抗的患者通常具有几种症状，这些症状通称为X综合征或代谢综合征。按照一个广泛使用的定义，代谢综合征患者的特征在于具有选自以下5种症状中的3种或更多种症状：(1)腹部肥胖；(2)高甘油三脂血症；(3)低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高血压；和(5)空腹葡萄糖升高，如果患者同时患有糖尿病，则其也可归于2型糖尿病的特征范畴内。这些症状在Third Report of theNational Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(AdultTreatment Panel III，orATP III)，National Institutes of Health，2001，NIHPublication No.01-3670中各有其临床定义。无论他们是否患有或发展为明显的糖尿病，代谢综合征患者同时发生2型糖尿病和大血管和微血管并发症例如动脉粥样硬化和冠心病的风险升高。

有几种可利用的治疗2型糖尿病的方法，每种方法各自有其局限性和潜在风险。锻练身体和减少食物热量摄取通常显著改善糖尿病的状况，通常被推荐为2型糖尿病和与胰岛素抵抗有关的糖尿病前病症的一线治疗方法。对该治疗的依从性很差，因为很难改变的习惯生活方式和过度消费食物，尤其含大量脂肪和碳水化合物的食物。药物治疗集中在3个病理生理学领域：(1)肝脏葡萄糖产生(双胍类)，(2)胰岛素抵抗(PPAR激动剂)，和(3)胰岛素分泌。

双胍是一类广泛用于治疗2型糖尿病的药物。两个最有名的双胍药物是苯乙双胍和二甲双胍，它们在某种程度上纠正高血糖。双胍类药物主要通过抑制肝脏葡萄糖产生起作用，据信，它们还适当改善胰岛素敏感性。双胍类药物可用于单独疗法或与其它抗糖尿病药例如胰岛素或胰岛素促分泌剂联用，而不增加低血糖风险。但是，苯乙双胍和二甲双胍可诱发乳酸酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍的副作用风险比苯乙双胍小，因此广泛出现于治疗2型糖尿病的处方中。