[发明专利]一氧化氮供体在消化道粘膜病损中的应用方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类药物在几种疾病中的应用方法，特别是用于预防或治疗哺乳动物的几种特殊的累及消化道粘膜的疾病。

背景技术

消化道粘膜上皮组织是消化道内容物与机体组织间的一道屏障。选择性的吸收和运输大分子、脂质、蛋白质等营养物质，分泌消化酶、电解质和粘液等；并且阻止有害内容物的通过。该屏障在不断地自我更新，并修复损伤的粘膜，抑制肿瘤的产生，阻止幽门螺旋杆菌的感染，防止肠炎的产生。

一氧化氮(NO)主要通过以下几种信号传递机制来调节消化道。(1)NO在胃粘膜中增加前列腺素(PGE2)的释放。而已知前列腺素，特别是亚受体EP4的活化，与Gi蛋白结合，继而磷酸化磷酯酰肌醇-3激酶，活化细胞外因子相关肽(Erk)，从而促进上皮细胞的存活和上皮细胞的再生性修复。同时，EP4受体也结合Gs蛋白，进而活化腺酐酸环化酶，增加细胞内第二信使cAMP的含量，从而防止上皮细胞的凋亡。参见：Jiang GL，Nieves A，I WB，OldDW，Dihn DA and Wheeler L.(2007)The prevention of colitis by EP4 agonist throughenhancement of epithelium survival and regeneration.J.Pharma.Exp.Therap.320(1)：1-7。(2)NO能增加消化道粘膜上皮细胞中热休克蛋白(HSP70家族蛋白)的含量。而已知热休克蛋白作为著名的“细胞内保护剂”能增加活细胞对环境变化和病理刺激的反应性并增加存活率，对消化道粘膜上皮细胞有明显的保护作用。环境的变化或细胞内变性蛋白的聚集诱导产生热休克转录因子1(HSF-1)，该转录因子形成三聚体而后被磷酸化，并移入细胞核，结合热休克蛋白启动子，启动HSP的表达，HSP继而结合、凝聚、清除变性蛋白。HSP与HSF-1结合后，负反馈调节HSF-1的产生，从而稳定细胞系统。参见：Otaka M，etal.2006，Role of heat shock proteins(molecular chaperones)in intestinal mucosalprotection.BBRC，348：1-5.(3)激活NO/cGMP信号传递通路，可抑制蛋白激酶p38的磷酸化，防止多种刺激产生的细胞凋亡。

在中国专利#99803531.9中，公开了一种用于治疗和预防胃溃疡的“药物组合物”，权利要求中明确规定该“组合物”由常规抗溃疡产品与NO供体组成，“该组合物含有以1∶0.1-1∶5摩尔比”的上述组份。

在中国专利申请#01810428.2中，公开了利用化合物“调节一氧化氮(NO)信号通路，特别是GI神经元中的NO信号通路”，“所给化合物的量足以增加神经元环3‘-单磷酸鸟苷(cGMP)的水平”，用于治疗“胃肠疾病的特征在于小肠、大肠、结肠、食道或胃中至少其一运动减弱或运动过强”，“特别是糖尿病性胃病”。

然而，本发明的申请在于利用NO供体为活性成份，做成药物或保健品，用于预防或治疗消化道粘膜损伤性疾病，特别是下述疾病：齿龈炎、口腔溃疡，返流性食管炎、急性或慢性胃炎、十二指肠溃疡、十二指肠炎、憩室炎、非甾体类解热镇痛抗炎药引起的消化道出血及肾脏的毒副作用、化疗药物引起的消化道损伤、放射治疗引起的GI损伤、肠缺血性病变、抗生素相关的结肠炎、胶原性肠炎及多种病因造成的多发性器官衰竭中粘膜的损伤。因此，本发明为NO供体增加了新用途和适应症。