[发明专利]一种硫酸头孢匹罗的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种硫酸头孢匹罗的合成方法，可用于第四代新型超广谱头孢菌素，属于药物技术领域。

背景技术

头孢匹罗(Cefpirome)系第四代新型超广谱头孢菌素，是由德国Hoechst公司开发的，于1992年以Cefrom的商品名在瑞典首先上市。头孢匹罗为对革兰氏阳性细菌抗菌活性最强的抗生素，在临床上有良好的临床疗效，头孢匹罗的硫酸盐能很好地在肠胃中被吸收，所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式，其化学名：7-[2-(2-胺基噻肟-4-基)-2-(顺式)-甲氧亚氨基乙酰胺基-3-[(2，3-环戊烯并-1-吡啶)甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸硫酸盐。

国内外已有多条合成路线报道，硫酸头孢匹罗的合成，主要有如下2种方法：方法1将内盐(V)与VI作用得头孢匹罗(IV)，然后成盐得硫酸头孢匹罗(I)。该方法合成路线长，操作复杂。方法2将头孢噻肟或其衍生物(II)与环戊烯并吡啶(III)在弱碱性条件下直接反应，得头孢匹罗(IV)，然后成盐得硫酸头孢匹罗(I)。该法操作简单，但方法副反应过多，收率低，产物不易纯化。

发明内容

本发明的目的是提供一种低成本、产品质量稳定的硫酸头孢匹罗的合成方法。

为实现以上目的，本发明的技术方案是提供一种硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征在于，使用六甲基二硅氮烷(HMDS)，采用水和乙醇的混合溶剂做溶剂，其方法为：

步骤1.7-[2-(2-胺基噻肟-4-基)-2-(顺式)-甲氧亚氨基乙酰胺基-3-[(2，3-环戊烯并-1-吡啶)甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸二氢碘酸盐(头孢匹罗二氢碘酸盐)的制备：

在反应容器中，加入头孢噻肟酸1莫尔当量、二氯甲烷15-45莫尔当量、六甲基二硅氮烷1-2莫尔当量、三甲基碘硅烷0.03-0.05莫尔当量，氮气保护下，加热回流6-9小时，将溶液冷却后，冰水浴、氮气保护条件下加入到预先准备好的含二氯甲烷15-45莫尔当量、三甲基碘硅烷3-4莫尔当量、2，3-环戊烯并吡啶3-4.5莫尔当量的混合液中，继续回流搅拌1.5-4小时后，在冰水浴冷却和搅拌下，加入碘化钾3-5莫尔当量溶于3N HCl溶液所得的溶液，同温搅拌1-3小时，在4℃放置过夜后过滤收集形成的沉淀，沉淀用丙酮、乙醇洗，干燥得淡黄色结晶头孢匹罗二氢碘酸盐。

步骤2.硫酸头孢匹罗的制备

在反应容器中，投入头孢匹罗二碘化氢盐1莫尔当量，770ml/莫尔头孢匹罗二碘化氢盐，770ml/莫尔头孢匹罗二碘化氢盐等体积的水和二倍体积的乙醇，在室温搅拌至二碘化氢盐溶解，滤过，用头孢匹罗二碘化氢盐重量10％的活性炭处理15分钟，过滤，用6N硫酸酸化至pH1.3，滴加入冷的乙醇至析出结晶沉淀，在5℃下搅拌2-3小时，滤过，乙醇洗涤，真空干燥得硫酸头孢匹罗。

本发明在制备头孢匹罗二氢碘酸盐(cefpirome.2HI)过程中，通过加入价格便宜的六甲基二硅氮烷(HMDS)，使得合成工艺中2，3-环戊烯并吡啶及三甲基碘硅烷较文献方法用量减少，生产成本降低。在由头孢匹罗二氢碘酸盐制备头孢匹罗硫酸盐(cefpirome.H₂SO₄)的过程中，本发明通过改变现有工艺中单纯用水作离子交换介质的做法，采用水和乙醇的混合溶剂做溶剂，可以减少工艺过程中头孢匹罗的降解破坏。目前国内已有头孢噻肟酸足量供应，与现有方法相比，本发明提供的合成工艺具有可行、低成本、产品质量稳定的优点。

本发明的优点是低成本、产品质量稳定。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例

步骤1.7-[2-(2-氨基噻肟-4-基)-2-(顺式)-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[(2，3-环戊烯并-1-吡啶)甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸二氢碘酸盐(头孢匹罗二氢碘酸盐)的制备：

在10L反应瓶中，加入头孢噻肟酸1.1摩尔、二氯甲烷36莫尔、六甲基二硅氮烷2.0摩尔、三甲基碘硅烷0.035摩尔，氮气保护下，回流7小时。将溶液冷却后，冰水浴、氮气保护条件下加入到预先准备好的二氯甲烷40莫尔、三甲基碘硅烷4.3摩尔、2，3-环戊烯并吡啶3.8摩尔的混合液中，继续回流搅拌2小时后，在冰水浴冷却和搅拌下，5分钟内加入碘化钾4莫尔溶于3N HCl 1.68L所得的溶液，同温搅拌2小时，在温度4℃放置过夜后过滤收集形成的沉淀，沉淀用丙酮、乙醇洗，干燥得淡黄色结晶头孢匹罗二氢碘酸盐700g，收率82.5％。m.p：178-180℃；