[发明专利]盐酸决奈达隆口服药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的固体药物组合物，尤其是含有决奈达隆或药学上可以接受的盐的药物组合物。

背景技术

决奈达隆(Dronedarone)化学名为2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基-氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃，分子式为C₃₁H₄₄N₂O₅S，分子量为556.765。

盐酸决奈达隆是由赛诺菲-先德纳宝公司(Sanofi-Synthelabo)最新开发的治疗心律失常药物。本品为不含碘的苯并呋喃类衍生物，结构和特征与胺碘酮类似，但决奈达隆不含碘，亲脂性较低，因此即保持了胺碘酮的疗效，而没有胺碘酮的心外不良反应，且半衰期为1～2天，更便于调整药物剂量。

盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低，特别的是它的溶解度在室温下呈现pH依赖性，在pH值3到5的范围内有最大溶解度，约是1-2mg/ml，在pH约6到7下溶解度变的很低，因为它在pH＝7下溶解度是只有10μg/ml。

正因为盐酸决奈达隆的溶解特点，导致其胃肠道给药的生物利用率低，因为从胃到肠道的过程是一个pH逐渐升高的过程，这意味着盐酸决奈达隆的溶解度逐渐降低，这就导致盐酸决奈达隆在肠道较高的pH环境下无法从固体制剂中溶出或溶出度很低。为提高盐酸决奈达隆的生物利用度，必须找到能提高盐酸决奈达隆溶出度途径。

US20040044070公开了盐酸决奈达隆的注射剂。此发明在缓冲系统(pH值范围为3-5)中加入了β-环糊精衍生物，从而提高了有效成分的溶解度。但是这种提高盐酸决奈达隆的溶解度的方法，制造过程复杂，而且稳定性可能较差。

WO9858643公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，其发现泊洛沙姆类非离子型表面活性剂与决奈达隆或其盐酸盐，可以使这种活性成分保持中性pH值6-7中而不会析出沉淀，提高了盐酸决奈达隆的生物利用度。

发明内容

申请人令人惊奇地发现：将已微粒化的有效成分分散于包含表面活性剂和亲水聚合物的水溶液中制成混悬液，然后喷雾到惰性的水溶性载体上来制备新的药物组合物，这种新方法能成功解决盐酸决奈达隆的溶出度问题。

本发明提供了一种药物组合物，其中含有微粒化的决奈达隆或其药学上可以接受的盐、表面活性剂和作为助溶剂的亲水聚合物。

本发明也提供了制备该种药物组合物的方法，该方法包括下列几个步骤：

(1)将盐酸决奈达隆用流化床气流粉碎，得到平均粒径小于或等于15nm的微粒化盐酸决奈达隆；

(2)将表面活性剂和亲水聚合物完全溶解于水中，再将(1)所得微粒化的盐酸决奈达隆悬浮其中，得到混悬液；

(3)将惰性水溶性支持物悬浮在流化床造粒机中，将(2)所得的混悬液喷雾到赋型剂中进行造粒，得到颗粒；

(4)将第(3)步所得颗粒，加入其他赋型剂，进一步制备成胶囊或片剂。

本发明也提供了在亲水聚合物和表面活性剂中的，粒子平均粒径小于或等于15μm的微粒化形式盐酸决奈达隆的混悬液。

本发明涉及作为活性成分的决奈达隆是以药学上可以接受盐的形式处在，优选其盐酸盐。

本发明涉及的微粒化盐酸决奈达隆可以通过流化床气流粉碎技术得到，调节分级轮至40赫兹，得平均粒径为100nm-15μm的盐酸决奈达隆。流化床气流粉碎的有关参数为分级轮频率为40赫兹；清洗压力0.6Mpa；密封压力为0.08Mpa；气进气压0.8Mpa；捕集器反吹阀在0.6Mpa；螺旋加料器为150转/分。

本发明使用的微粒化盐酸决奈达隆颗粒的平均粒径低于或等于15μm。

对一般不溶性药物而言，粒径越小溶解度越大。本发明经过比较发现当盐酸决奈达隆微粒的平均粒径大于15μm时，会导致用相同步骤制备的组合物的溶出度得不到明显的改善。但是过小的粒径，必然增加粉碎过程的耗能，这对产品的工业化是不利的。

优选的微粒化的盐酸决奈达隆颗粒的平均粒径为低于或等于8μm。

微粒化盐酸决奈达隆的含量为10％-40％(重量)，优选15％-30％。

本发明中使用的亲水聚合物是指任何高分子量物质，该物质对水具有高的亲和性并能溶解于其中，这样的聚合物的例子如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和明胶等，聚合物的混合物也是适用的。

优选的亲水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。

亲水聚合物占组合物重量的2-10％，优选为3-7％。