[发明专利]前列地尔乳剂的测定方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物分析技术领域，具体地说是一种前列地尔乳剂的测定方法，用于测定前列地尔乳剂中的有效成分前列地尔及杂质前列腺素A₁的含量。

背景技术

前列地尔，又称前列腺素E₁(PGE₁)，英文名：Alprostadi(Prostaglandin E₁)，其化学名称为：11a，15(S)-双羟基-9-羰基-13-反前列烯酸。分子式：C₂₀H₃₄O₅，其结构式为：

前列地尔具有广泛的药理活性：能舒张血管，改善末梢循环；抑制血小板聚集，防止血栓素A₂形成；保护血小板，抑制动脉粥样硬化斑块的形成、能扩张外周和冠脉血管及免疫复合物的作用；保护缺血性心肌，缩小梗塞面积；保护消化道黏膜细胞；抑制胃肠道分泌及刺激肠和子宫平滑肌；舒张海绵体平滑肌，加速阴茎动脉血流等。可以治疗①急性心肌梗塞、血栓性疾病，如血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症、雷诺氏综合征、视网膜闭塞症等；冠心病、克山病引起的心绞痛、心力衰竭。②阴茎海绵体注射本品适用于治疗神经性、血管性、心因性或混合性勃起功能障碍。阴茎海绵体注射本品适用于辅助其他方法诊断勃起功能障碍等。

前列地尔乳剂是将PGE₁溶解于大豆油中，在磷脂类乳化剂作用下，在高压均质机中乳化而成，市售的产品有前列地尔注射液(商品名：凯时，北京泰德制药有限公司生产)。如加入冻干支持剂，冷冻干燥，则可制成前列地尔冻干乳剂，使用时只需按需要量加水，水合振荡后复原为前列地尔乳剂，参见中国专利CN 1195990A、CN 1562041A。

控制前列地尔(PGE₁)及其有关物质前列腺素A₁(PGA₁)的含量是前列地尔乳剂质量标准的重要组成部分。在现有的分析技术和仪器设备条件下，能够准确检测上述物质已不是大问题，如高书文等采用紫外分光光度法测定注射用前列腺素E₁的含量(中国药品标准，2005，1(6)：11-12)，中国药典2005版采用高效液相色谱法测定注射用前列地尔中PGE₁的含量和PGA₁的限度。但对于前列地尔乳剂而言，其有效成分PGE₁的含量较低，仅为5μg/ml或5μg/支，且由于在制备过程中加入了较多的植物油及乳化剂，特别是前列地尔冻干乳剂，还加入了冻干支持剂，因此破乳困难，对测定干扰较大，在进行含量测定时必须对样品进行前处理。由此可见，进行前列地尔乳剂PGE₁和PGA₁含量测定的关键就在于解决破乳的问题。

在国家食品药品监督管理局公布的前列地尔注射液的国家药品标准WS₁-(X-041)2002Z中，破乳的方法是采用四氢呋喃和磷酸溶液，再通过固相萃取来富集乳剂中的PGE₁。由于PGE₁在酸性条件下不稳定，且固相萃取过程复杂、繁琐，数据重现性差，测量误差较大，在50℃减压蒸干溶剂也易破坏PGE₁，使其转化成PGA₁，造成样品的真实含量偏低而PGA₁含量偏大。在该标准中，PGA₁的含量规定为不得过3.0μg/ml。国家药品审评中心专家认为，按每支标示量5.0μg/ml理解，限度为60.0％，但通常杂质的限度不是这样计算的。一般按标准记载，供试样品量为2.5μg/ml，PGA₁对照品为2.0μg/ml，按目前标准限度3.0μg/ml计算，PGA₁相当于120％，样品全转化为PGA₁都合格，因此该方法和限度无法控制产品质量(国家药品审评中心2005年10月21日发布的电子刊物，网址：http://www.cde.org.cn/page/framelimit.cbs？ResName＝dzkw)。此外，固相萃取成本高，检验周期长，不利于生产过程控制(中间体检测)。

中国专利CN 1823786A采用冷冻干燥法破乳，过程复杂，时间太长，需20-50小时，能耗较大，成本较高，用于样品的含量测定很困难，可操作性不强，也不能对生产过程进行控制。且一般检测单位没有冷冻干燥设备，不能采用此法测定，实用性不强。