[发明专利]用于预防和治疗转移性肿瘤的组合物

说明书

特此将申请号为200510055009.3、申请日为2005年3月14日、申请人为傅阳心、发明名称为“通过吸引效应T细胞和耗损调节性T细胞治疗癌症”的中国发明专利申请原始申请文件的全部内容引入本文。

技术领域

本申请主要涉及癌症预防和治疗领域，更具体地涉及用于癌症(特别是转移性肿瘤)免疫预防和治疗的方法和组合物。

背景技术

肿瘤的放射治疗和化疗并不能完全清除肿瘤细胞，同时还损伤了免疫系统。残存的肿瘤细胞(包括转移肿瘤)往往最终夺取了患者的生命。免疫治疗提供了最理想的完全清除残存肿瘤的方法，但是肿瘤往往因免疫系统被肿瘤抗原激活不足而逃脱免疫系统的攻击。免疫系统的激活不足原因在于免疫细胞浸入肿瘤细胞不足，或缺乏足够强的对浸潤肿瘤的淋巴细胞的活化信号。增加T淋巴细胞对肿瘤的浸润常常带来良好的预后。如何增加对肿瘤的免疫力成为清除肿瘤而又不损伤免疫系统的关键。

转移性疾病是癌症致病率和死亡率的主要原因，而且尽管经过数十年在治疗结果改善方面付出的巨大努力，其恶性肿瘤仍然是主要的医学挑战。免疫治疗有潜力成为有希望的根除散布的转移性肿瘤的方案，尤其是在早期。然而，目前在手术切除肿瘤后实行化疗或放疗的标准策略可能会在无意中阻碍免疫治疗的潜在益处。尽管手术切除可以适当地去除不受影响的已建立的肿瘤块，然而伴随此，肿瘤抗原的主要来源将消失，从而可能降低免疫应答的可能性和效力，因为过少的转移性肿瘤可能不能使CTL致敏。减少肿瘤负荷的化疗/放疗可能无意中破坏先前产生的肿瘤特异性CTL并抑制新产生抗肿瘤的CTL，以及可能地诱导耐受性。如何在目前的治疗方案和相关免疫治疗之间达成适当的平衡，一直是根除散布的转移性肿瘤的主要挑战。

目前使用体外扩增的肿瘤特异性T细胞进行的主动免疫策略和过继转移治疗很大程度地依赖于对给定的肿瘤抗原的了解。这些治疗可以应用有限数量的带有特征性肿瘤抗原的癌症患者，但是当出现抗原丢失变体(这常常可以在经历免疫学压力的肿瘤上观察到)时却时常无效。

LIGHT是一种新近鉴定到的针对基质细胞上的LTβR以及T细胞上的疱疹病毒进入介质(HVEM)的配体。我们先前的数据提示，LIGHT介导的信号转导可以增强肿瘤中用于幼稚细胞的募集和活化的淋巴组织趋化因子的产生。但是，不清楚LIGHT是否可用于转移性肿瘤的防治。在本申请中，我们着重于用高表达突变LIGHT的腺病毒进行肿瘤内注射以产生充足的CTL来根除转移性肿瘤。

因此，在本领域中需要提供改进的转移性肿瘤预防和治疗方法。本发明满足了这一需要和其它需要。

发明内容

本发明的发明人检查了手术切除前肿瘤微环境中直接产生的免疫应答是否将允许更多的肿瘤抗原特异性T细胞走出肿瘤部位以巡查和消除周边的转移性肿瘤细胞。在本研究中，我们证实，将表达LIGHT的腺病毒直接接种入自发转移的高侵略性4T1乳腺癌中，之后手术去除该原发性肿瘤，可以根除散布的转移性肿瘤细胞。而且，我们能够清楚地证实，局部治疗可以在肿瘤部位诱导促炎细胞因子环境，并产生充足的肿瘤特异性CTL以离开原发性肿瘤并根除转移性肿瘤。

我们的研究提示，手术前靶向原发性肿瘤可能是一项产生CTL以根除周边和远处的转移性肿瘤的有效策略。因此，我们的研究开辟了一条通过技巧地利用免疫治疗作为根除转移性疾病的手段治疗癌症的新路径。

一般而言，本发明涉及预防和/或治疗肿瘤的方法，该方法包括向患者施用免疫细胞(NK，T，and DC细胞)的激活剂。在特别优选的实施方案中，通过手术前靶向原发性肿瘤来预防和/或治疗转移瘤。

免疫细胞激活剂可以是CD8+T细胞的激活剂。所述激活剂的例子是抗体，尤其是单克隆抗体，人源化抗体等。在一个实施方案中，所述激活剂是编码激活CD8+T细胞的多肽的核酸。

在一个实施方案中，所述免疫细胞激活剂是编码激活免疫细胞的多肽、或者编码激活免疫细胞的多肽的核酸或者包含它的药用组合物。特别地，所述激活剂是LIGHT多肽或者编码LIGHT的核酸。

在另一个实施方案中，所述免疫细胞激活剂是包含并表达编码LIGHT的核酸的重组载体(例如重组病毒，优选重组腺病毒或者禽痘病毒)或者包含这种重组载体的药用组合物。

在另一个实施方案中，所述免疫细胞激活剂是包含并表达编码LIGHT的核酸的肿瘤细胞或者肿瘤(优选地，该肿瘤细胞或者肿瘤还包含并表达肿瘤抗原)或者包含肿瘤细胞或者肿瘤的药用组合物，特别是治疗性疫苗或者预防性疫苗。