[发明专利]一种喹诺酮类抗生素的注射制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹诺酮类抗生素的注射制剂。

背景技术

至60年代第一个喹诺酮类合成抗生素上市以来，此类药物得到了迅速的发展。但是随着氟喹诺酮类药物日益广泛的应用，某些细菌如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等对以环丙沙星为首的现有品种产生了耐药性。另外，部分喹诺酮品种存在较严重的副作用，因此，较早的第二代乃至第三代喹诺酮类抗生素在临床上的应用已经开始受到限制。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种以左旋氧氟沙星为基础，通过增加氨基基团而获得的喹诺酮类抗生素的注射制剂。

为将该喹诺酮类抗生素制成方便临床使用的注射制剂，本发明采用如下技术方案：一种喹诺酮类抗生素的注射制剂，其包含如下结构式所示的化合物或其盐或它们的水合物。化学名称为：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-8-氨基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-[1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸。将该抗生素加注射用水和附加剂可以制成供注入体内的灭菌溶液；将该抗生素加注射用水和附加剂可以制成供临用前配成溶液的浓溶液；将该抗生素加注射用水和附加剂经冷冻干燥技术可以制成供临用前配成溶液的无菌粉末。

结构式：

分子式为：C₁₈H₂₁FN₄O₄

分子量为：376.38

该喹诺酮类抗生素注射制剂其治疗用的单剂量为20mg-1000mg。其中供注入体内的灭菌溶液所用的附加剂为pH调节剂和等张调节剂；供临用前配成溶液的浓溶液所用的附加剂为惰性气体和pH调节剂；供临用前配成溶液的无菌粉末所用的附加剂为pH调节剂和填充支架剂。所述附加剂还可包括抗氧剂或者金属络合剂。

pH调节剂为甲磺酸、马来酸、盐酸、碳酸氢钠、磷酸盐、醋酸及其盐、枸椽酸及其盐或者氨基酸及其盐、氢氧化钠等；等张调节剂为(w/v)葡萄糖5％、氯化钠0.9％、甘油2.25％或者硫酸钠1.6％等；填充支架剂用量占总重的0-70％，填充支架剂为半胱氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明胶、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸钙、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖与甘露醇1∶1混合物或者水解明胶与甘露醇混合物等；抗氧剂为(w/v)焦亚硫酸钾盐或钠盐0.01-0.1％、亚硫酸盐0.01-0.5％、亚硫酸氢钠0.01-0.5％、硫代硫酸钠0.01-0.5％、甲醛合次硫酸氢钠0.1-0.2％、硫脲0.05-0.1％、抗坏血酸0.05-0.2％、硫代甘油0.1-0.5％、谷胱甘肽0.01-0.2％、丙氨酸0.01-0.5％、半胱氨酸0.01-0.5％、没食子酸及其丙酯或者辛酯0.01-0.1％、叔丁基对羟基茴香醚0.01-0.1％、二叔丁对甲酚0.01-0.5％、生育酚α、β、γ 0.01-0.1％、去甲二氢愈创木酸0.01-0.5％或者抗坏血酸棕桐酸酯0.01-0.5％等；金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠0.01-0.5％、乙二胺四乙酸二钠钙0.01-0.5％或其二羧酸化合物等。

与其它喹诺酮类抗生素类似，本品的主要作用机理是通过抑制细菌DNA旋转酶(细菌拓扑异构酶)的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用。

本品具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对大多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷白菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门氏菌属、枸橼酸杆菌、不动杆菌属以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等革兰氏阴性细菌有较强的抗菌活性。对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性菌和军团菌也有良好的抗菌作用。

大鼠连续4周经口给予本品剂量分别为50、200、800mg/kg，仅见800mg/kg用药组动物出现中性白细胞/减少和骨髓M/E的上升；病理组织学可见肢关节表面出现轻度变性。猕猴经口给药26周，在10、25、50mg/kg剂量下均未出现明显毒性反应。

幼年和3～4w龄大鼠、4mo龄猎兔犬经口给药7天，大鼠在200mg/kg以上、猎兔犬在10mg/kg以上剂量时，出现关节软骨病变，并在幼、年轻猎兔犬中易发现关节毒性。但18mo龄犬静脉注射14天，20mg/kg剂量时未出现关节毒性。