[发明专利]升麻环菠萝蜜烷型三萜类化合物在抗骨质疏松及更年期综合症的用途

说明书

一、技术领域

本发明涉及从常用中药西升麻(Cimicifuga foetida L.)，关升麻(Cimicifugaheracleifolia Komarov)和北升麻(Cimicifuga dahurica(Turcz)Maxim)三种中得到的三萜类(包括三萜苷类)化合物，作为抗骨质疏松、更年期综合症药物和保健品中的应用。

二、背景技术

骨质疏松症被称为无声无息的流行病，是一种常见的中，老年入的以骨组织量减少和微观结构退化为特征，致使骨脆性增加并易于发生骨折的较复杂的疾病。据世界卫生组织统计目前骨质疏松患者超过2亿人。在美国有1000万患者，其直接医疗费用估计为140亿美元。日本据估计现在已达到1000万，并有继续增加的趋势。随着我国人口老龄化现象的不断加快，骨质疏松症的病人正迅猛增加，已成为老年患者多发性疾病。我国目前有8400万人患有不同程度的骨质疏松症，据推测，到2010年我国骨质疏松症患者将达到1.15亿人¹⁾。毫无疑问对于我们这样的人口大国，如此数目惊人的膨大的骨质疏松症患者群，不仅给社会带来巨大的压力，亦造成沉重的经济负担，尤其是高龄骨折患者，生活完全要靠人照顾。骨质疏松症是我们面临的一个巨大的医学及社会课题。

在2000年全球畅销的前500种药品中，用于治疗骨疏松症的10种处方药的销售额已达56亿美元，美国决策资源公司预测，2009年，世界主要骨质疏松药品市场将超过100亿美元，其平均年增长率超过10％。2001年，骨质疏松市场前5个品种的销售额均以20％的速度递增，2002年的市场约在80亿美元左右²⁾。我国治疗骨质疏松症药物的市场需求也在不断增长，浙江省6家医药公司的销售数据表明2001年较1998年增长了100％³⁾。武汉地区1998-2000年的统计表明在所用药物中进口，合资品种占92.2％，这为纯国产药物研发提供了广阔的前景⁴⁾。

目前治疗和防治骨质疏松症的药物主要有钙制剂、二磷酸盐类、雌激素、雄激素、维生素D3类、降钙素及激素替代疗法。激素替代疗法虽然是防治和治疗绝经后骨质疏松症的首选疗法，但长期使用有导致乳腺癌、子官内膜癌的潜在危险。二磷酸盐类长期使用效果还没有被完全证实。其他药物如降钙素、氟化物等，或价格昂贵，或远期疗效不确切，均不够理想。由于骨质疏松症是慢性病，需要长期服药，自然而然价格合理，毒副作用小的中药治疗骨质疏松症已成为国内外研究的热点之一。

升麻为常用中药，其欧洲种(欧洲升麻，Cimicifuga rasemosa)粗提物在欧洲(尤其在德国)、美国临床上用于更年期综合症治疗，并证实其安全有效。对于北升麻的化学成分(从1966年开始)大量的化合物被报道，其中主要为三萜类化合物。

本发明申请者李建新从1996-1993年(见参考文献6-8，J.X.Li为本发明申请者李建新)在抗骨质疏松药物的研究中，使用体外小鼠头盖骨培养系统，首次发现国产升麻[北升麻(C.dahurica)，关升麻(C.heracleifolia)和西升麻(C.foetida)]的甲醇提取物对由甲状旁腺素引起的骨吸收亢进具有较强的抑制作用.对甲醇提取物进一步分离，得到正己烷，乙酸乙酯，正丁醇和水可溶部.进一步的活性检测显示甲醇提取物的乙酸乙酯可溶部对骨吸收亢进具有较强的抑制作用.然后，利用活性炭脱色，各种正相、反相硅胶分离技术对关升麻和西升麻的化学成分做了详细的研究.从关升麻的乙酸乙酯可溶部中分离到14个化合物.利用二维谱技术和X射线衍射分析对这些化合物的结构进行了解析，确定其中10个为新三萜化合物.同样从西升麻的乙酸乙酯可溶部中分得18个化合物，11个为新三萜化合物，其中3个具有trinor-triterpenoid五环新骨架.以上的三萜类化合物为环菠萝蜜烷型(结构见图1，2).

由于体外小鼠头盖骨培养系统只是提示升麻可能具有抗骨质疏松效果，要证实该作用体内试验必不可少。申请者李建新首次发现了(1996年，见参考文献9-10)关升麻和西升麻的乙酸乙酯可溶部对大鼠的骨吸收亢进而引起的血钙浓度上升具有明显的降低效果，首次利用8个月大的经产大鼠双侧卵巢摘除模型和目前临床上最常用的测定骨密度的双能量X射线吸收法(DXA)证实各乙酸乙酯可溶部对由老龄大鼠双侧卵巢摘除引起的骨质疏松化具有明显的预防作用。并且未能观察到雌激素样副作用。

申请者随后的试验体外和动物体内试验，证实了三萜皂苷抗骨质疏松的有效性，并从体外试验证明了三萜皂苷之间的作用的相乘效果。完成了本发明。