[发明专利]一种利福布汀结晶工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种利福布汀结晶工艺，属于药物合成领域。

背景技术

利福布汀(Rifabutin)，C₄₆H₆₂N₄O₁₁，分子量：847.02，化学名：

[9S，12E，14S，15R，16S，17R，18R，19R，20S，21S，22E，24Z]-6，16，18，20-四羟基-1′-异丁基-14甲氧基-7，9，15，17，19，21，25-七甲基螺[9，4-(环氧十五烷[1，11，13]第三亚胺)-2H-呋喃[2′，3′7，8]萘[1，2-d]咪唑-2，4′-哌啶]-5，10，26，(3H，9H)-三硐-16-乙酸酯，是一种半合成利福霉素类药物，具有良好的脂溶性，能广泛地分布于组织和细胞内，有效地抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶从而抑制和杀灭细菌。目前，该品已在20多个国家获得专利注册，先后在欧洲、美国等地区和国家销售，并被美、德等国的药典收载。

现有的利福布汀生产工艺存在产品质量达不到美国药典质量标准，结晶收率低，生产成本高的缺陷，大部分经济实力较低的患者难以接受。其主要原因在于利福布汀结晶过程使用的溶媒造成结晶收率低，且溶媒本身成本高导致利福布汀生产成本高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种成本低廉的利福布汀结晶工艺。

本发明提供的利福布汀结晶工艺包括以下步骤：

利福布汀粗品经溶媒萃取后进行结晶(或进一步重结晶)，结晶方法：在0～0.1MPa的压力下，用3～30倍量(w/w)结晶溶媒，采用升温后冷却的方式进行结晶，结晶温度为-10～65℃，结晶晶型为棒状，晶体用1-10倍溶媒浸泡洗涤，在50～60℃真空干燥即得得，所述结晶溶媒是C2-C7的小分子醚、小分子混合醚或小分子混合烷烃。所述小分子醚、小分子混合醚可以是乙醚、丁醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚等单独或任意比例混合。

进一步地，所述结晶溶媒是石油醚，通常使用沸程规格为30～60℃的石油醚更好。

更进一步地，所述结晶溶媒还可以含有6#溶剂油，石油醚与6#溶剂油的重量配比为：

石油醚：15～75，6#溶剂油：85～25。

优选的是：石油醚：20～50、6#溶剂油：50～90。

最佳方案是：石油醚：40，6#溶剂油：70。

进一步地，所述结晶工艺可以是：

a、将利福布汀粗品加入到搅拌的10～30倍量(w/w)结晶溶媒中，加热回流1～2小时，先冷却至50-60℃搅拌2小时，再减压浓缩后冷却至室温结晶；

b、过滤，溶媒浸泡洗涤，50～60℃减压干燥得。

本发明使用的溶媒价格低廉，是环己烷的50～55％，因此降低了生产成本。同时，所用溶媒易于回收，同时由于本发明溶媒体系为比例可变的混合物，反复套用的次数几乎没有限制，即可利用程度更高，进一步降低了生产成本。同时，由于本发明使用的低毒性、易挥发溶媒，在生产过程中使用常规的干燥方法即可几乎完全除去，成品中溶媒残留极少，从而提高了产品质量。

具体实施方式

本发明实施例中所述利福布汀粗品由以下方法得到：利福霉素S经硝化和还原得3-氨基-4-亚胺基利福霉素S，将3-氨基-4-亚胺基利福霉素S与N-异丁基哌啶酮以二氧化锰为氧化剂得到利福布汀粗品。

实施例利福布汀的重结晶

常压下，将利福布汀粗品25kg在搅拌下缓慢加入到有250kg的结晶溶媒的罐中，加热回流2hr，关掉蒸气，50℃搅拌2小时，常压浓缩至1/3，打开冷却水，控制水温50-60℃，减压浓缩至20L左右，放出罐，冷却至室温过夜，过滤，用1倍溶媒浸泡洗涤，在60℃左右减压干燥8hr，得利福布汀精品。

使用不同的结晶溶媒，收率、纯度、溶媒残留情况见表1。

表1