[发明专利]癌症治疗方法

说明书

发明背景

本发明涉及一种在哺乳动物中通过施用4-喹唑啉胺治疗转移到脑部的乳腺癌的方法和包含相同物质的药物组合物。特别地，该方法涉及治疗过度表达erbB2的乳腺癌脑转移的方法，包括施用N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺及其盐和溶剂化物。

基于曲妥单抗的疗法在患有转移性erbB2过度表达的乳腺癌的患者中改善了系统性控制和总存活数。但是曲妥单抗不能通过血-脑屏障，ErbB2-阳性乳腺癌具有转移到较远器官包括脑的倾向。结果，出现了CNS的发展而成为一个主要的临床问题。近来在第一线的曲妥单抗的两个临床试验中对登记的523名转移性乳腺癌患者的研究表明单独的CNS发病率为10％，而CNS发病率较高的患者被证实具有HER2-过度表达的肿瘤(Burstein J.C.等人，Breast Cancer Res Treat.，82：S50-S51，2003，Supp.1，abstract 226)。此外回顾分析显示，在用曲妥单抗治疗多个体系的IV级乳腺癌的妇女时CNS转移的发病率为28-43％(Bendell J.C等人，Cancer 97：2972-2977，2003；Weitzen R.等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，21：2002，abstract 1936；Wardley A.M.等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，21：2002，abstract 241；和Heinrich B.，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，22：2003，abstract 147)。相反，在未选择的患者中在病史序列中CNS转移的发病率仅为10-16％(HagemeisterF.B.等人，Cancer 46：162-167，1980)。重要地，尽管进行了CNS疗法例如全脑放射治疗(WBRT)或立体定向放射外科(SRS)，患者由于神经病学原因而非进行性系统性疾病而死亡的比例仍然上升。例如，在Bendell等人的系列中，71％的患者在CNS发展的时候仍然应答或达到了系统性的稳定的疾病状态，超过半数死于神经病学原因(Bendell J.C.等人，Cancer 97：2972-2977，2003)。医学上仍然需要对乳腺癌的脑转移的有效和耐受良好的疗法。

一般地，脑转移的初期治疗取决于它们的多样性、位置、大小和患者系统性疾病的情况。选择包括外科切除术、立体定向放射外科(SRS)和全脑放射治疗(WBRT)。当患者的生存时间较长时，WBRT和/或SRS治疗后的CNS发展成为显著的临床问题。当前，一旦发生这种情况还没有一致的最佳治疗方法；可能的选择是试图或再试图进行SRS或利用化学疗法。很少研究检验了化学疗法在治疗乳腺癌脑转移中的作用，对治疗乳腺癌的新试剂的大多数研究特定排除了脑转移的患者。数据主要来自病例系列和病例报告。活性的单独病理报告存在于不同的试剂包括卡培他滨、顺铂加依托泊苷、和苯达莫司汀中(Wang M.L.H.等人，Am.J.Clin.Oncol.24：421-424，2001；Cocconi G.等人，CancerInvest.8：327-334，1990；Franciosi V.等人，Cancer 85：1599-1605，1999；和Zulkowski K.等人，J.Cancer Res.Clin.Oncol.128：111-113，2001)。替莫唑胺是可容易地穿过血-脑屏障的口服生物有效的烷化剂。II期试验报告了在该群体中替莫唑胺的不一致的活性(Christodoulou C.等人，Ann.Oncol.12：249-254，2001)。在有关紫杉醇、多西紫杉醇或诺维本的文献中没有描述应答，上述三种试剂是在治疗转移性乳腺癌中最广泛使用的化学治疗剂。

血脑屏障(BBB)从CNS中排除了许多的治疗剂。BBB是由脑毛细管的内皮细胞之间的多种紧密连接和它们较低的胞吞活性形成的(Potschka等人，Journal of Pharm.And Exp.Therapeutics 306(1)：124-131，2003年7月)。这导致了毛细管壁作为连续的脂双层发挥作用并阻止了极性和脂不溶性物质通过。此外，在脑毛细管内皮细胞的膜中发现的ATP-依赖性多药转运蛋白例如P-糖蛋白(Pgp；ABCB1)和多药耐受蛋白(ABCC2)被认为通过限制药物穿透进入脑而在BBB功能中发挥重要作用。因此成为治疗影响CNS疾病的药物的主要障碍。