[发明专利]速激肽受体拮抗剂八氢吡喃并[3,4－C]吡咯

说明书

发明背景

P物质是天然存在的十一肽，属于肽的速激肽家族，速激肽家族被如此命名是因为它们对血管外平滑肌组织具有促进收缩作用。速激肽的显著特征是保守的羧基端序列。除P物质之外，已知的哺乳动物的速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。当前的命名原则将P物质，神经激肽A以及神经激肽B的受体分别命名为神经激肽-1(NK-1)、神经激肽-2(NK-2)以及神经激肽-3(NK-3)。

速激肽(特别是P物质)拮抗剂可用于治疗特征为速激肽(特别是P物质)活性过强的临床病症，包括中枢神经系统病症、伤害性知觉(nociception)和疼痛、胃肠道病症、膀胱功能病症和呼吸系统疾病。

发明概述

本发明涉及可用作神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂以及速激肽(特别是P物质)的抑制剂的某些氢吡喃并吡咯烷化合物。发明还涉及含有所述化合物作为活性成分的药物制剂以及所述化合物及其制剂在治疗某些病症包括呕吐、尿失禁、抑郁以及焦虑中的用途。

发明详述

本发明涉及下式I的化合物及其可药用盐以及它们的单独的对映体和非对映体：

其中：

R¹选自：

(1)氢，

(2)C_1-6烷基，其未被取代或被卤素、羟基或苯基取代，

(3)环戊烯酮，其未被取代或被羟基或甲基取代，

(4)呋喃酮，其未被取代或被甲基取代，

(5)-(CO)-C_1-6烷基，

(6)-(CO)-NH₂，

(7)-(CO)-NHC_1-6烷基，以及

(8)-(CO)-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)；

X、Y和Z各自独立地选自：

(1)氢，

(2)卤素，以及

(3)甲基。

本发明的实施方案包括下式Ia的化合物及其可药用盐以及它们的单独的对映体和非对映体：

其中，R¹、X、Y以及Z如本文所定义。

本发明的实施方案包括下式Ib的化合物及其可药用盐以及它们的单独的对映体和非对映体：

其中，R¹、X、Y以及Z如本文所定义。

本发明的实施方案包括其中R¹选自下述基团的化合物：

(1)氢，

(2)C_1-3烷基，其未被取代或被羟基或苯基取代，

(3)环戊-2-烯-1-酮，其未被取代或被羟基或甲基取代，

(4)呋喃酮，其未被取代或被甲基取代，

(5)-(CO)-C_1-3烷基，

(6)-(CO)-NH₂，

(7)-(CO)-NHC_1-3烷基，以及

(8)-(CO)-N(C_1-3烷基)(C_1-3烷基)。

在该实施方案中，本发明包括其中R¹选自下述基团的化合物：

(1)氢，

(2)甲基，

(3)2-苯乙基，

(4)2-羟乙基，

(5)环戊-2-烯-1-酮，

(6)5-羟基环戊-2-烯-1-酮，

(7)4-羟基环戊-2-烯-1-酮，

(8)2-甲基环戊-2-烯-1-酮，

(9)5-呋喃酮，

(10)乙酰基，

(11)乙酰氨基，

(12)甲基-乙酰氨基，以及

(13)二甲基-乙酰氨基。

另外，在该实施方案中，本发明涉及其中R¹是氢的化合物。

另外，在该实施方案中，本发明涉及其中R¹为甲基、2-苯乙基或2-羟乙基的化合物。

另外，在该实施方案中，本发明涉及其中R¹为下列结构的化合物：

该结构未被取代或被羟基或甲基取代。

另外，在该实施方案中，本发明涉及其中R¹为下列结构的化合物：

该结构未被取代或被羟基或甲基取代。

另外，在该实施方案中，本发明涉及其中R¹为乙酰基、乙酰氨基、甲基-乙酰氨基或二甲基-乙酰氨基的化合物。