[发明专利]聚合送递制剂的眼部送递

说明书

背景技术

眼疾病和/或眼创伤的治疗要求特定的生物药剂在治疗位点维持有 效的一段时间。由于例如眼泪的天然体液有迅速冲洗局部施用的生物药 剂成分的倾向，因而局部眼部疗法或将结膜用作全身性给药途径就一直 存在问题。

眼部插入物用于药物局部送递的用途在30多年前就有描述(参见例 如Ness，美国专利3,416,530和Cheng，美国专利4,053,580)。这些最 初的插入物包括在泪液中不溶或不可生物蚀解的物质。

其他公开内容描述了在一段时间内分配药物并最终完全蚀解的眼部 送递插入物，但这些参考文献中均没有合适的生物黏着能力。参见例如 Whitaker等人(美国专利3,963,025)、Miyata等人(美国专利 4,164,559)、Cohen等人(美国专利4,179,497)、Heller等人(美国 专利4,346,709和4,249,431)、Darougar等人(美国专利6,264,971)、 Wong等人(美国专利6,331,313)和Masters(美国专利6,342,250)。

生物黏着聚合物混合物的可流动溶液增加滴眼液的滞留时间也已有 描述(Bowman等人的美国专利6,372,245和Chiou的美国专利 5,283,236)。然而这些溶液并不能与结膜保持密切接触而实现迅速地开 始发挥治疗效果。

眼是一个解剖学上很复杂的器官，这对于生物药剂的局部送递和全 身送递均有其独特的优势和劣势。眼的表面上皮组织即结膜或角膜为持 续浸于眼泪中的湿润组织。此通常稳定的液流在内眦排出至鼻泪管中。

眼对外源物体的第一反应是流泪增加，这样可将外源物质冲洗出眼， 或者对于滴眼剂中的生物药剂而言可将药物冲洗至窦中。眼睑的内表面 或者睑结膜为湿润的高度血管化组织。当滴眼剂中的大部分生物药剂从 窦排出至咽喉的后部时，一些生物药剂将被带入脉管系统而成为全身性 的，而一些将穿透球结膜进入眼的前房。

虽然转运至全身循环的速度很快，但从滴眼剂中送递的效率很低， 而且由于局部使用药物可轻易地进入眼的前段，因而总存在潜在毒性。

一些参考文献描述了适于用作控释植入物的可流动组合物，亦即用 作可生物降解的和可生物蚀解的植入物的持续释放送递系统；其中该可 流动组合物和持续释放送递系统包括：(a)可生物降解的、生物相容的聚 合物；(b)生物药剂；和(c)生物相容性有机液体；并且，其中原位形成 的所得植入物包括(a)可生物降解的、生物相容的聚合物；(b)生物药剂。 参见例如，美国专利6,565,874、6,528,080、RE37,950、6,461,631、 6,395,293、6,355,657、6,261,583、6,143,314、5,990,194、5,945,115、 5,792,469、5,780,044、5,759,563、5,744,153、5,739,176、5,736,152、 5,733,950、5,702,716、5,681,873、5,599,552、5,487,897、5,340,849、 5,324,519、5,278,202和5,278,201。这些参考文献并没有描述这种用 作控释植入物的适用于眼部送递的可流动组合物。

因此，所需要的是用于全身或局部治疗而在可变时间段内向眼部(例 如跨结膜或跨角膜)送递生物药剂的生物药剂载体，所述时间段例如送 递数分钟或数小时。

发明内容

与其他肠胃外持续释放送递系统相比，本发明的制剂提供了许多显 著的优势。例如，微球必须使用可能包括用卤化溶剂的无菌方法来生产。 此外，药物与微球的比例是由胶囊化效率控制的，胶囊化方法会导致在 药物产品生产过程中不可弥补地损失25％至50％的API。相比之下，本发 明的制剂由生物相容的成分构成，它是通过将适宜的可生物降解聚合物 溶于生物相容性溶剂来制备的。与微球不同，本发明的制剂可最后使用 包括γ辐照在内的常规技术灭菌。该独特的生产方法和专有的产物结构 基本克服了生产过程中的药物损失。而且与微球用较大注射体积送递较 小剂量相比，本发明的制剂可以用较小的注射体积送递大剂量API。最重 要的是，用本发明制剂所获得的储库(depot)可保护敏感的生物药物以 免在体内被降解和酶性失活。