[发明专利]治疗癌症的N－(3－甲氧基－5－甲基吡嗪－2－基)－2－(4－[1,3,4－二唑－2－基]苯基)吡啶－3－磺酰胺和抗有丝分裂剂的组合

说明书

本发明涉及包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺或其药学可接受的盐(下文称作“化合物I”)，和抗有丝分裂细胞毒素剂的组合。这些组合对于治疗或预防癌症是有用的。本发明也涉及一种包含该组合的药物组合物，和其在制备用于治疗或预防癌症，特别是前列腺癌的药物中的应用。

癌症估计影响了全世界1000万人。数据包括发病数、患病数和死亡数。据报道在亚洲有超过440万个癌症病例，包括东亚有250万个病例，在世界上的发病数最高。作为比较，欧洲有280万个病例，北美有140万个病例，非洲有62，7000个病例。

在英国和美国，例如有超过三分之一的人将会在其生命的某个点时发展出癌症。据估计，认为在美国癌症的死亡数为每年约600,000，每4名死者中就约有1名是死于癌症，而在所有的死亡百分比中仅次于死于心脏疾病的，而在1-14岁的儿童中是次于因事故而死亡的第二死因。据估计，现在美国的癌症发病数是每年约1,380,000个新病例，但不计约900,000个的非-黑素沉着病(基细胞和扁平细胞)皮肤癌病例。

癌症在英国也是主要的死亡原因，1997年共记录了将近260,000个新病例(除了非-黑素沉着病皮肤癌)。癌症是一种主要影响老年人的疾病，约65％的发病数发生在65岁以上的人中。尽管在英国平均预期寿命从19世纪中期已经接近翻番，但有患癌症风险的人群却在增长。其他致死原因，例如心脏疾病的死亡率近年来已经降低，而因癌症的死亡却保持相对稳定。结果是，在他们一生中有三分之一的人被诊断患有癌症，而四分之一的人将会死于癌症。在75岁以下的人中，癌症的死亡数量超过了循环系统包括缺血性心脏病和中风的疾病的死亡数量。在2000年，有151,200人死于癌症。其中有超过五分之一(22％)是死于肺癌，四分之一(26％)是死于大肠癌、乳腺癌和前列腺癌。

在世界范围内，某些类型的癌症(胃癌、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等等)的发病率和死亡率具有广泛的地理性差异，这是由于种族、文化、特别是环境的影响造成的。有超过200种不同类型的癌症，但主要是4种类型：肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌，它们占了英国和美国已诊断所有病例的一半以上。在全世界的男子中，前列腺是第四最常见的恶性肿瘤，据估计每年诊断400,000个新病例，占了所有新癌症病例的3.9％。

治疗癌症的当前选择包括手术切除、放射疗法和/或全身性化学疗法。它们在一些形式的癌症中取得了部分的成功，而在其他形式中则是不成功的。仍然迫切地需要新的治疗性疗法。

近来，已经鉴别出内皮缩血管肽A受体拮抗体在治疗癌症中可能有价值(Cancer Research，56，663-668，February15^th，1996和NatureMedicine，Volume1，Number9，September1999，944-949)

内皮缩血管肽是一种内源性21氨基酸肽家族，包含三种亚型—内皮缩血管肽-1、内皮缩血管肽-2和内皮缩血管肽-3。通过内皮缩血管肽转换酶在它们相应的内皮缩血管肽原(proendothelin)上分裂Trp²¹-Val²²键来形成内皮缩血管肽。内皮缩血管肽是已知最有效的血管收缩药。它们显示了广泛的其他活性，包括刺激细胞增殖和发生有丝分裂，抑制细胞凋亡、外渗和趋化作用，也与很多的其他血管活性剂相互作用。

内皮缩血管肽从很多的组织或细胞源包括血管内皮、血管平滑肌、肾、肝、子宫、气管、肠和白细胞中释放。可以通过缺氧、剪切应力、物理性损伤和广泛范围的激素和细胞因子刺激释放。在人的很多疾病情况包括癌症中已经发现内皮缩血管肽水平升高。

化合物(I)是一种特异性的内皮缩血管肽A拮抗剂，具有特别适合治疗癌症的性质(见WO2004/018044)。

与微管蛋白(一种与细胞分裂密切相关的蛋白质，因此与癌症细胞和肿瘤生长也密切相关)结合的抗有丝分裂细胞毒素剂通过干扰细胞分裂而抑制了哺乳动物细胞生长。在分子水平上，在有丝分裂期间它们可以导致与染色体分离有关的微管稳定(埃博霉素(epothilones)和紫杉烷类)或去稳定(长春花碱)。用这些药物处理的细胞保留在有丝分裂中，即它们作用于有丝分裂过程，由于不成功的有丝分裂，这最终可以导致细胞死亡。

本发明人出人意料地发现，化合物(I)和抗有丝分裂细胞毒素剂的组合在癌症的治疗中具有特别的有益和/或协同作用。

因此，根据本发明，提供一种组合，包含化合物(I)和抗有丝分裂细胞毒素剂。