[发明专利]甲状腺激素转化抑制剂的用途

说明书

发明领域

[001]本申请根据美国的35 U.S.C.§119(e)，要求2004年9月1日申请的美国临时申请U.S.S.N.60/606,481的权益。

[002]本发明涉及甲状腺激素转化抑制剂在治疗过度增殖性皮肤病中的用途，优选该抑制剂在局部用混合物中的用途。

发明背景

[003]许多疾病与细胞过度增殖有关，包括牛皮癣、鱼鳞病、癌和皮肤病毒性感染。例如，牛皮癣是一种慢性炎症性疾病，其特征是角化细胞过度增殖和分化异常。

[004]牛皮癣是最常见的皮肤病之一，世界人口中有多达1-2％的人受累。它的特征是境界清晰的红斑丘疹和圆形斑块，其上覆以银白色云母片状鳞屑。牛皮癣皮损出现不同程度的瘙痒。损伤部位通常发展成牛皮癣损害。另外，其它外部因素，包括感染、紧张和锂、β阻滞剂和抗疟药等药物可加重牛皮癣。

[005]最常见的牛皮癣称为斑块型。斑块型牛皮癣患者出现稳定而缓慢生长的斑块，该斑块基本上长期保持不变。发生斑块牛皮癣最常见的部位是肘、膝、臀裂和头皮。累及部位往往是对称的。皮褶牛皮癣累及包括腋窝、腹股沟、乳腺下部位和脐等擦烂区，还往往累及头皮、掌和跖。各损害为境界清晰的斑块，但因其所处位置可能会是湿性的。斑块型牛皮癣一般发展缓慢，经历无痛病程。几乎不会自然缓解。

[006]疹性牛皮癣(滴状牛皮癣)在儿童和青年中最为常见。未曾患有牛皮癣或者患有慢性斑块牛皮癣的个体中急性发作。患者常常在上呼吸道感染β-溶血性链球菌后出现许多小红斑性鳞屑丘疹。牛皮癣患者还会发生脓疱性损害。这些损害可局限于掌跖，或者可扩散至全身，伴有发热、不适、腹泻和关节痛。

[007]牛皮癣现有治疗以该病的主要组织病理学组分为目标。牛皮癣是由未知因素引起的，这些未知因素刺激T淋巴细胞活化、增殖和释放细胞因子，导致过量产生Bcl-x(而不是正常Bcl-2)的角化细胞过度增殖，因此抵抗细胞凋亡。介导牛皮癣皮肤表现形式的细胞主要位于表皮或真皮-表皮间期。虽然受损皮肤内可有少量的CD4⁺T细胞，但是多数细胞为分泌白介素-2和干扰素-γ等细胞因子的CD8⁺淋巴细胞。在受侵袭的皮肤中，这些细胞因子驱动微管中角化细胞和内皮细胞的增殖。牛皮癣损害的角化细胞既不正常分化成致密和保护性的角质层，也不像正常角化细胞一样经历细胞凋亡。这是因为由于IFN-γ的作用，牛皮癣角化细胞含有Bcl-x。Bcl-x保护细胞使之不被Fas介导的凋亡蛋白破坏。含有Bcl-2的正常细胞对Fas介导的细胞凋亡敏感。

[008]已经采取了许多不同的方法，将疾病的主要组织病理学组分作为目标。例如，通过用UVB、环孢菌素、甲氨蝶呤、局部用类固醇和其它免疫抑制方式治疗，达到广泛免疫抑制或T淋巴细胞特异性免疫抑制。卡泊三烯和水杨酸针对的目标是角化细胞的终末分化。类视色素则以免疫抑制和角化细胞终末分化两者为目标。

[009]患中度至严重牛皮癣的患者中，一直用局部治疗作为其它治疗的辅助手段。在患局限性至中度牛皮癣的个体中，这种典型的治疗本身可能就已足够。典型的局部治疗包括煤焦油制剂(1-5％(重量))。虽然这是一种最常用的局部治疗，但是煤焦油气味难闻，会弄脏衣物。由于煤焦油对T细胞有毒但对皮肤细胞无毒，因此认为对牛皮癣是有效的。然而，如上所述，在患中度以上程度牛皮癣的个体中，它本身的实用性有限。

[0010]其它类型的局部治疗包括类固醇，但是长期使用氟化皮质类固醇(比氢化可的松更有效)可导致条纹、毛细管扩张和瘀斑(ecchythmosis)。局部用地蒽酚乳膏剂(1％)或大剂量/短期用地蒽酚/1％水杨酸的石油溶液可能有效，或者局部用合成类视色素他扎罗汀也可提供短期缓解作用。然而，这些成分常常有刺激性，会引起其它不良副作用。

[0011]其它类型的局部治疗是使用类视色素，例如美国专利号3,934,028、3,966,967、4,021,573和4,216,224。然而，类视色素也会产生不良副作用，尤其是育龄女性。其它局部用药物例如卡泊三烯、维生素D类似物(维生素D3或卡泊三醇)也可提供短暂的缓解，而角质层分离剂例如水杨酸将有助于从牛皮癣斑块上除去厚鳞屑。参见例如美国专利第4,483,845号“使用某些水杨酸盐系统性治疗牛皮癣(Systemic Treatment of Psoriasis Using Certain Salicylates)”。