[其他]甲苯咪唑有效晶型(II型)结晶工艺

说明书

本发明属于甲苯咪唑有效晶型结晶工艺。广谱驱虫药甲苯咪唑存在多晶型现象。有三种不同的结晶变体，其中Ⅰ、Ⅱ型具有良好的驱虫效果，Ⅲ型反之。本发明取Ⅱ型作为药用型，采用有机酸或无机酸与醇的混合液溶解，碱中和法，或有机酸溶解，按照公式Ｑ＝２πＲｍＶＣｎ·ｎ／Ｃ操作，可有效地获得Ⅱ型结晶。

本发明属于制备甲苯咪唑有效晶型的结晶工艺。

甲苯咪唑（Mebendazole）其化学名为5（6）-苯甲酰-苯骈咪唑-2-氨基甲酸甲酯。是世界卫生组织推荐的首选广谱驱虫药。

1971年，比利时杨森公司首先研制成功甲苯咪唑，并申请了专利，该专利采用冰醋酯与甲醇混合液结晶提纯产品，（Ger.Offen 2029637;相同专利GB.1307306）。该法未注意到甲苯咪唑存在多晶型问题。

1974年杨森公司发现甲苯咪唑存在三种不同的晶型（A.B.C型），观察到晶型对疗效有显著影响（Himmelreich Met al：Aust J Pharm Sci，Vol.6（4）123-125，1977）肯定B.C型有效，并取C型为药用型。其特征红外光谱吸收带为：3410cm^-1和1720cm^-1（石蜡糊法），但有关甲苯咪唑多晶型结晶工艺并末报导。

本发明全面研究了甲苯咪唑三种晶型，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型的生成条件，稳定性，鉴定分析方法和疗效。确认Ⅰ、Ⅱ型属有效型（分别与杨森公司B.C型相对应），Ⅲ型近于无效型。本发明取Ⅱ型为药用型，其特征红外光谱与文献中C型一致，即3410Cm^-1和1720cm^-1，若采用KBr压片法，其吸收带应为3395cm^-1，1710cm^-1和1410-1450cm^-1（四联峰）。本发明Ⅱ型的粉末X射线衍射的三强线和最大面间距的d值为18.0，4.51，2.34和18.0，与文献数据一致（Owon John T R et al：J Assoc off Anal Chem，66（1），161-171，1983）。

本发明旨在甲苯咪唑采用中和法重结晶过程中，有效地控制结晶方向，确保获得Ⅱ型结晶产品。具体工艺如下：

甲苯咪唑，用热的有机酸或无机酸与醇类混合液溶解，活性炭脱色，过滤，滤液在0℃至回流温度范围内，用碱液（NaOH或KOH或NH₄OH水溶液）中和，按公式操作，析出结晶，过滤，水洗，干燥得有效型（Ⅱ型）产品。

该公式是发明人根据大量实验数据导出的经验操作方程式，则

C_Ⅱ＝QC/2πRmVn

公式中：Q-中和剂流速（毫升/分）

N-搅拌器转速（转/分）

R-中和点距搅拌器轴距离（厘米）

M-中和点个数

V-溶解液体积（毫升）

C_Ⅱ-生成Ⅱ型结晶的结晶因子（克分子·升^-1·转^-1·厘米）

C-中和剂浓度（克分子/升）

C 的数值范围：

对于盐酸、乙醇法：7.80×10^-6＞C_Ⅱ＞1.82×10^-7

对于盐酸、甲醇法：8.42×10^-6＞C_Ⅱ＞9.48×10^-9

基于中和反应本质的结晶析出，以硝酸或硫酸来代替盐酸，也能实现本发明。

本发明具有结晶方向容易控制，操作简单，收率高，成本低，腐蚀小等优点。如精制收率可提高30%，精制溶剂费用下降到原来的十分之一。