[发明专利]治疗自身免疫性疾病的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及自身免疫性疾病的治疗，具体涉及用氟塞米药物组合物治疗自身免疫性疾病。

背景技术

自身免疫性疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫反应而导致的疾病状态。其基本特征为：可检测到高效价的自身抗体和/或自身应答性T细胞；自身抗体或应答T细胞作用于自身组织细胞，造成损伤或功能障碍；可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移；病情转归与自身免疫应答强度密切相关；疾病的反复发作和慢性迁移性；及有遗传倾向。

正由于自身免疫性疾病是慢性、反复发作的，因此需要进行长期治疗和监测。目前常采用的是控制自身免疫性疾病引起的炎症及抑制机体免疫应答的药物，例如采用糖皮质激素、烷化剂、抗代谢剂等免疫抑制剂。这些药物包括泼尼松、氨甲喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A等。但是，它们在抑制自身免疫应答引起的炎症反应和组织损伤的同时也抑制免疫系统的抗感染作用并可引起严重的不良反应。

1981年，美国科学家Kammerer合成了来氟米特(leflunomide)，1998年被美国FDA批准用于治疗类风湿性关节炎。1990年本发明者与他的美国导师Dr.Williams，J.W.在进行来氟米特抑制同种异体移植皮肤、肾脏、心脏、小肠及近系异种心脏移植的排异反应的动物试验中，对来氟米特的代谢产物氟塞米(flucyamide)进行了代谢动力学、长期毒性等试验。本发明人在这些研究的基础上，进一步进行合成工艺、药效学、实验治疗学和临床治疗等研究，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种低毒、有效的治疗自身免疫性疾病的药物组合物。

本发明的另一个目的在于提供这种药物组合物在制备治疗自身免疫性疾病的药物制剂上的应用。

本发明的药物组合物包含治疗有效量的氟塞米衍生物或其可药用盐及药学上可接受的辅料。

氟塞米的化学名称为N-(对三氟甲苯基)-2-氰基-3-羟基-2-丁烯酰胺，其衍生物具有如下式(I)所示结构：

其中，X为H，卤素，C_1-5烷基，被OH、NH₂、NHR或NRR取代的C_1-5烷基，或C_1-5烷氧基。

氟塞米衍生物的可药用盐包括但不限于例如下述无机酸的盐：盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸和硝酸；或者例如下述有机酸的盐：甲酸、柠檬酸、丙二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、水杨酸和硬脂酸。类似地，可药用的阳离子包括但不限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域技术人员可以确认很多种无毒的可药用盐。

本发明药物组合物所包含的氟塞米衍生物或其可药用盐的治疗有效量为每剂量单位1mg-1g(按氟塞米计)。

本发明药物组合物所包含的药学上可接受的辅料可以是常规制剂用的药用载体、赋形剂及其它添加剂。如果需要的话，本发明药物组合物还可包含其它活性成分。

本发明药物组合物可以剂量单位制剂口服给药或非胃肠道给药。所述非胃肠道给药包括经皮、皮下、血管内(例如静脉内)、肌内或鞘内注射或输注等。

适用口服使用的形式可有片剂、胶囊剂、水或油悬浮液、可分散粉末或颗粒剂、糖浆或酏剂。可按现有技术中任何已知方法制备，这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上美观和适口的制剂。

片剂包含活性成分和适于片剂生产的无毒可药用赋形剂。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠、纤维素等；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸等；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶等；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉等。片剂可为未包衣的，或者可采用已知技术进行包衣。这种包衣可以是肠溶或延缓包衣，以延迟在肠道中的崩解和吸收，提供在较长的时间内的缓释作用。

口服制剂可以是硬明胶胶囊，其中，活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或淀粉混合，或者为软明胶胶囊，其中，活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水悬浮液包含活性成分与适用于制备水悬浮液的赋形剂的混合物。这种赋形剂为悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可为天然存在的磷脂，如卵磷脂。水悬浮液也可包含防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。