[发明专利]一种来源于动物中药的生物治疗佐剂

说明书

本发明涉及免疫学和医学领域。更具体地，涉及一种来源于动物中药的生物治疗佐剂。

佐剂(adjuvant)，又叫免疫佐剂，是非特异性的免疫增强剂，佐剂单独，与抗原一起或先注射入体内时，能增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型。广义的佐剂概念包括肿瘤瘤苗，微生物疫苗等，因此，佐剂也可以理解为生物治疗制剂或生物应答修饰剂。佐剂的种类包括：(1)无机佐剂，如氢氧化铝、明矾；有机佐剂，常用的如分杆菌、短小棒杆菌、百日咳杆菌、革兰式阳性杆菌的脂多糖等微生物及其产物，从细菌中提取的胞壁酰二肽(MDP)亦属此类；(2)合成佐剂，人工合成的佐剂如胞壁酰二肽、双链多聚肌苷酸：胞苷酸(poly I：C)、双链多聚腺苷酸：尿苷酸(Poly A：U)、脂质体、异丙肌苷和左旋咪唑等。(3)混合油脂类佐剂，又分为弗式完全佐剂(CFA)或弗式不完全佐剂(IFA)。CFA由油剂(石蜡油或植物油)和乳化剂(羊毛脂或Tween 80)，再加上卡介苗(或死的分枝杆菌)，与抗原溶液一起制成油包水乳剂。IFA比CFA少卡介苗(或分枝杆菌)成分。(4)新型的佐剂，包括细胞因子如白细胞介素12等生物治疗制剂。

佐剂的作用机理主要包括3个方面，首先是对抗原的作用，佐剂吸附抗原后，增加抗原的有效面积，改变抗原的物理性状，增加抗原在体内的滞留时间，维持注射部位抗原的浓度，使抗原与免疫系统能充分接触。其次是对免疫细胞的作用，包括：刺激局部炎症反应，使更多单核-巨噬细胞被激活，增强其摄取、处理和递呈抗原的能力。佐剂能刺激机体释放大量的细胞因子、增强机体的免疫功能。促进T、B细胞增殖，增强细胞免疫和抗体生产，产生或增强迟发型过敏反应。再次，佐剂可以改变抗体产生的类型，如用鸡卵白蛋白免疫豚鼠一般诱导IgG抗体，与佐剂一起免疫则诱导产生IgM抗体。再次，直接激活机体的免疫细胞，包括抗原提呈细胞，淋巴细胞等，非特异性地增强机体的免疫力。

近年来，佐剂的研究进展很快，佐剂研究的新发展之一是佐剂给药系统的发展。脂质体、免疫刺激复合物(ISCOMs)缓释制剂等给药系统都可以取得与佐剂相似的免疫增殖作用，但是其毒性较小，应用方便。另一进展是细胞因子佐剂作用白细胞介素(interleukin，IL)类的IL-2、IL-1、干扰素g(IFNg)、IL-12、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)都可作为非常好的佐剂，细胞因子与抗原合用，可以更有效的激发机体的免疫功能，现在细胞因子佐剂已经用于疟原虫、肿瘤疫苗等研究中。单独用利什曼原虫的抗原免疫小鼠，小鼠不能产生有效的保护性免疫，如果将IL-12与利什曼原虫的抗原一起免疫BALB/c小鼠，结果小鼠可以产生显著的保护性细胞免疫。细胞因子的佐剂作用还被广泛用于肿瘤的基因治疗中，将IL-2、GM-CSF、IFN等基因转入肿瘤细胞中，可以大大提高肿瘤细胞的免疫原性，更有效地激发机体的抗肿瘤免疫，因此，细胞因子将会成为一类新型的、广泛应用的佐剂。

主动免疫一般发生在自然状态下机体被感染复原之后，也可以利用人工的方法通过接种、食入、吸入经改造的微生物或其他免疫原成分，使机体自己更生产生免疫力，称为主动免疫。那些经过改造减毒的微生物或其他具有免疫原性、能诱导机体发生免疫应答的成分称为疫苗。随着人们对抗原、表位的本质及作用的深入研究，人们可以制备疫苗用于各种感染性疾病、肿瘤的预防和治疗中。机体在正常情况下细胞的分化、增殖和凋亡都在非常精细的调控和免疫监督之下进行，一旦某些细胞逃逸这种调控和监督，就可能生长为肿瘤细胞。此时的肿瘤细胞虽然有许多形态、理化性质的改变，但机体的免疫系统仍然不能识别为″非我″。近百年来，不断有学者试图打破机体免疫系统对肿瘤细胞的耐受状态，开始是卡介苗(BCG)的作用，BCG具有典型的佐剂作用，曾经在一些膀胱癌、黑色素瘤病人身上发挥过一定的治疗作用。后来，人们开始制备肿瘤疫苗，简称瘤苗，瘤苗是指能够有效地诱导机体产生抗肿瘤免疫反应，从而发挥治疗(非预防)效果的免疫原，不包括一般的生物应答修饰剂(BRM)、治疗性抗体或抗体靶向的生物导弹。很久以前人们就发现有些病人如黑色素瘤或肾癌病人，其肿瘤会由于免疫功能的增强而自然消失，因此人们开始意识到机体的免疫系统可以产生抗肿瘤作用。至今，瘤苗研究的发展十分迅速，有多种瘤苗都产生了非常明显的临床疗效。人们对瘤苗的作用机理也有了更深入的研究[Pardoll DM.Cancer vaccines.ImmunolToday.1993；14：310-5 Cohen J.Vaccines get a new twist.Science，1994；264：503-510]。