[发明专利]NK1受体拮抗剂及GABA结构类似物的协同组合

说明书

                       发明领域

本发明涉及一种通过利用有效量NK₁受体拮抗剂/GABA类似物的协同组合用于预防及治疗慢性疼痛的方法，且涉及一种对于该治疗有用的药物组合物。

                       发明背景

神经激肽1(NK₁)受体拮抗剂开发用于治疗许多与速激肽，且特别是与P物质，一种传输疼痛的重要神经递质过多或不平衡有关连的生理学病症。

一种选择性NK₁受体拮抗剂，[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯，已经显示在大鼠可阻断链脲佐菌素(streptozocin)诱发的持续静态异常性疼痛(菲尔德等人，(1998)药理学与实验疗法期刊285：1226-1232)。加巴喷丁(gabapentin)(1-(氨基甲基-环己烷乙酸)是一种抗癫痫症的药物。此γ-氨基丁酸(GABA)结构类似物已经显示在发炎性及神经性疼痛的动物模型中具有抗痛觉过敏作用，且特别是在大鼠其可阻断链脲佐菌素-诱发的持续静态异常性疼痛(菲尔德等人，(1997)药理学与实验疗法期刊282：1242-1246)。

各种形式的慢性疼痛状况影响许多的人包括，根据世界卫生组织的资料，全世界有4百万罹患癌症者因缺乏适当照料而遭受此状况。有许多其他的状况，如肌肉与骨骼或脊椎疼痛，神经疼痛，头痛或血管疼痛。神经性疼痛是一种发生于神经系统损伤或组织损伤的下的慢性疼痛症状，其特征在于不平常的感觉经验(异常性疼痛，痛觉过敏)及在中枢及周围神经系统中的不正常的疼痛过程；神经性疼痛的治疗很困难。疼痛的糖尿病性神经变性病是在人类最常见的糖尿病并发症的一，疱疹后的神经痛发生于10-30％发生带状疱疹后的患者，幻想肢及残肢疼痛是常见的截肢后遗症。慢性疼痛也可能由创伤，压迫性神经变性病(例如腕管综合症)，多发性硬化或与AIDS、酒精、甲状腺功能低下或抗癌化学治疗有关连的多神经变性病引起。

传统的疼痛治疗法分为两类：1)非固醇类抗炎药物(NSAIDs)，用于治疗温和的疼痛，但其治疗上的用途受限于GI的负作用；2)吗啡及相关的鸦片类，用于治疗中度至严重的疼痛，但其治疗上的用途受限于不希望的的副作用包括呼吸功能降低，耐受性，及滥用的可能。然而，传统的止痛药，不论是鸦片剂或NSAID，在应付慢性疼痛症候群上的治疗价值均有限。这导致利用辅助止痛药来应付这些状况。例如，三环抗抑郁剂是目前治疗疼痛的糖尿病神经变性病的第一选择(盖勒，1995；詹姆士与裴吉1994)。然而，没有药剂是对所有的病人完全有效的且常见不良副作用(盖勒，1995；詹姆士与裴吉，1994)。

考虑到涉及癌症、AIDS、多发性硬化或糖尿病存在的多重器官需要多种药物，对于相关慢性疼痛的治疗必谨慎注意副作用，禁忌证及药物交互作用。

迄今，对于慢性疼痛的治疗存在一个尚未完满解决的主要问题。特别地，需要一种能改善慢性疼痛而无不良副作用的药物，且用于与具有不同作用机制的止痛药协同作用的组合疗法。

                       发明概要

根据本发明发现以NK₁受体拮抗剂与GABA类似物的组合疗法戏剧性地改善对慢性疼痛的控制。当一起施用时，NK₁受体拮抗剂与GABA类似物可以协同的方式交互作用以控制慢性疼痛。此未预期的协同作用降低了对每种化合物的需要剂量，导致副作用的降低，并促进该化合物的临床实用性。

据此，本发明提供一种预防或治疗慢性疼痛的方法，其包括施用有效量NK₁受体拮抗剂与GABA类似物的协同组合给需要治疗的患者。

优选所治疗的状况是选自灼痛，神经性疼痛，糖尿病神经变性病，手术后或创伤的神经变性病，疱疹后神经痛，周围神经变性病，压迫性神经变性病，幻想肢及残肢疼痛，因酗酒、HIV感染、多发性硬化、甲状腺功能低下或抗癌化学治疗引起的神经变性病。

本发明还涉及一种药物组合物，其包括协同有效量的NK₁受体拮抗剂与GABA类似物。

本发明还涉及一种包括协同的有效量NK₁受体拮抗剂及GABA类似物，或其可药用盐类的组合物用于制备预防或治疗慢性疼痛药物的用途。