[发明专利]取代的3－吡啶基－4－芳基吡咯及治疗和预防相关疾病的方法

说明书

发明的领域

本发明涉及新的取代的3-吡啶基-4-芳基吡咯，以及它们在治疗和预防疾病方面的用途，使用所述化合物治疗和/或预防的疾病包括炎症和与AIDS有关的疾病。

发明的背景TNF-α和p38-相关的疾病

炎症的细胞素如TNF-α是通过激酶的活化作用产生的。这种激酶包括细胞素抑制的抗炎药物结合蛋白(CSBP)/p38激酶，分裂素-活化蛋白(MAP)激酶族的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。炎症细胞素在许多炎症疾病(1)，神经变性疾病(10)及与AIDS有关的疾病(11-14)中起很重要的作用。尽管如p38这样的激酶的准确作用机理还不清楚，但是p38和TNF-α的产生及与TNF-α受体相关的信号反应是有联系的(6)。

关节炎是炎症疾病最好的实例，因此是这方面最集中的炎症疾病。关节炎使数百万人受害，并且能够伤害人体的任何关节。其症状范围从受害关节的中等疼痛和发炎到严重和衰弱性疼痛和发炎。虽然该疾病主要和衰老的成年人有关，但是也不完全限于成年人。

最普通的风湿性关节炎的治疗方法包括使用非甾体抗炎药物(NSAID’s)，以便减轻症状。尽管普遍使用NSAID’s，许多患者不能忍受在长期治疗该疾病中必须的剂量，另外，NSAID’s仅仅能够减轻疾病的症状，不能解决根本问题。

当患者对NSAID’s没有反应时，经常使用其它药物如氨甲喋呤，金盐，D-青霉胺和去氢可地松。这些药物也有很大的毒性，其作用机制也不清楚。TNF-α的单克隆抗体和白细胞介素1β(1L-1β)的受体拮抗剂在小范围的人群临床试验中显示出能够减轻风湿性关节炎的症状(2)。

除了基于蛋白质的疗法以外，有小分子药物能够抑制上述细胞素的产生，并且在动物风温性关节模型中显示有活性(3)，在这些小分子药物中SB 203580被证明在脂多糖(LPS)-刺激的人单核细胞系中具有减少TNF-α和1L-1β产生的效果。IC₅₀为50-100nM(4)。

除了体外试验以外，SB 203580能够在大鼠和小鼠体内抑制炎症细胞素的产生，IC₅₀为15-25mg/kg(5)。SB 203580通过抑制CSBP/p38激酶的活性减少了炎症细胞素的产生，IC₅₀为200nM(6)。由于SB203580的口服活性及在动物模型中显示的效力，研究者建议有如此活性的化合物能够作为治疗风湿性关节炎的有效治疗剂(5)。

吡啶基吡咯及类似物作为细胞素抑制剂和高血糖拮抗剂已经被制备(7)，特别是作为1L-1β，TNF-α和其它细胞素的抑制剂。芳基吡咯(8)和三芳基吡咯(9)作为细胞素抑制剂也已经制备。

最近发现CSBP/p38的作用和各种神经变性疾病及AIDS相关的疾病有关系。对于神经变性疾病，已经证明p38在确定细胞是否存活或经过神经元的有计划的细胞死亡或细胞凋亡中起作用(10，11)。

与AIDS有关，卡波济肉瘤相关的疱疹病毒HHV8能够编码G蛋白-偶合的受体，后者活化p38，曾经建议引起肿瘤发生和血管生成的这种活化作用导致卡波济肉瘤(12)。缺少临床有效的药物

一般而言，关节炎(特别是风湿性关节炎)以及其它炎症疾病和与AIDS有关的疾病的宿主因受到疾病的折磨全都遭受严重的伤亡。因此对于使用小分子药物治疗上述疾病是极需要的。但是至今还没有确定并显示在临床上对人有效的药物。

发明的概述

本发明提供以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐：其中：

(a)R₁选自以下一组基团：(i)氢，(ii)C_1-5烷基，(iii)取代或未取代C_1-5烷基氨基，(iv)含-N的C_1-5烷基杂环基，杂环选自噻唑烷，哌啶，吗啉，哌嗪，硫代吗啉，吡咯烷，噻嗪，吡咯和咪唑，(v)苯基，(vi)独立地以一个或一个以上的C_1-5烷基，氨基，取代的氨基，硝基氰基，和砜基取代的苯基和(vii)吡啶；

(b)R₂选自以下一组基团：(i)氢，(ii)(CH₂)₃OH，(iii)取代或未取的C_1-5烷基苯基和(iv)含-N的C_1-5烷基杂环基，杂环选自噻唑烷，哌啶，吗啉，哌嗪，硫代吗啉，吡咯烷，噻嗪，吡咯和咪唑；