[发明专利]嘧啶酮化合物

说明书

本发明涉及一些新的嘧啶酮化合物、这些化合物的制备方法、在这些化合物的制备中的一些有用的中间体、含有这些化合物的药物组合物和其在治疗，尤其是在动脉粥样硬化治疗中的用途。

WO 95/00649(SmithKline Beecham plc)描述了与磷脂酶A2酶脂蛋白相关的磷脂酶A₂(Lp-PLA₂)、其序列、分离和纯化、分离的编码这种酶的核酸和用编码这种酶的DNA转化的重组宿主细胞。建议该酶抑制剂的治疗应用包括动脉粥样硬化、糖尿病、类风湿关节炎、中风、心肌梗塞形成、再灌注损伤和急性及慢性炎症。同一研究小组的此后的出版物进一步描述了这种被称为LDL-PLA₂的酶(Tew D等，Arterioscler Thromb Vas Biol 1996：16；591-9)。后来的专利申请(WO 95/09921，Icos Corp or ation)和在Nature上有关的出版物(Tjoelker等，第374卷，6 April 1995，549)描述了基本上与Lp-PLA₂有相同序列的酶PAF-AH并指出该酶可能有作为调节生理炎症事件的治疗蛋白的潜在作用。

业已表明，在低密度脂蛋白(LDL)转化为其氧化型期间，Lp-PLA₂起着将磷脂酰胆碱转化为溶血磷脂酰胆碱的作用。已知该酶将氧化的磷脂酰胆碱的sn-2酯水解得到溶血磷脂酰胆碱及氧化修饰的脂肪酸。Lp-PLA₂作用的两种产物对溶血磷脂酰胆碱是生物活性的，溶血磷脂酰胆碱是氧化的LDL的成分，被认为是用于循环单细胞的潜在的趋化因子。照此，溶血磷脂酰胆碱被认为在动脉粥样硬化中起重要作用，该作用是积累动脉中负载胆固醇酯的细胞。因此希望抑制Lp-PLA₂酶来阻止这些富集巨噬细胞的损伤的形成(通过抑制溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成)并有益于治疗动脉粥样硬化。

氧化修饰的LDL的溶血磷脂酰胆碱的量的增加也被认为是在患有动脉粥样硬化的病人中观察到的内皮的机能障碍的原因。因此，Lp-PLA₂抑制剂可提供对这种现象的有益治疗。Lp-PLA₂抑制剂也可用于具有内皮机能障碍的其它疾病，包括糖尿病、高血压，心绞痛和局部缺血及再灌注后。

此外，Lp-PLA₂抑制剂也可普遍应用于涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的任何疾病，由于所有这些细胞都表达Lp-PLA₂。这些疾病的实例包括牛皮癣。

此外，Lp-PLA₂抑制剂也可普遍应用于涉及与Lp-PLA₂活性有关的脂质氧化产生两种有害产物-溶血磷脂酰胆碱和氧化性修饰的脂肪酸的任何疾病。这些疾病包括前述疾病动脉粥样硬化、糖尿病、类风湿关节炎、中风、心肌梗塞形成、再灌注损伤和急性及慢性炎症。此外，这些疾病包括各种神经精神病学的疾病，如精神分裂症(参见Psychopharmacology Bulletin，31，159-165，1995)。

除此之外，专利申请WO 96/12963、WO 96/13484、WO 96/19451、WO 97/02242、WO 97/217675、WO 97/217676、WO 96/41098和WO97/41099(SmithKline Beecham plc)公开了各种系列的4-亚硫酰/亚磺酰/磺酰氮杂环丁酮化合物，这些化合物是酶Lp-PLA₂的抑制剂。它们是不可逆的酰化抑制剂(Tew等，Biochemistry，37，10087，1998)。

专利申请WO 99/24420和WO 00/10980(SmithKline Beechamplc，在本申请的优先权日后发表)描述了一类新的、可逆的非酰化的酶Lp-PLA₂抑制剂，特别是一类嘧啶酮化合物。早期的2-(烷基硫基)嘧啶-4-酮化学先导物描述于Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，2000，10，395-8中。

另一类为酶Lp-PLA₂抑制剂的嘧啶酮化合物现已被证明。

因此，本发明提供式(I)化合物：其中：