[发明专利]改进的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及改进的药物制剂，其中在长链脂肪酸、乙醇和水的可药用溶液中含有至少一种HIV蛋白酶抑制化合物，该HIV蛋白酶抑制化合物具有改进的溶解度性质。

发明背景

人类免疫缺损病毒(HIV)蛋白酶的抑制剂几年前已被批准用于治疗HIV感染。一种特别有效的HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)氨基-1，6-二苯基-3-羟基己烷(ritonavir)，它以NORVIR^的名称销售。已知Ritonavir可用于抑制HIV蛋白酶，抑制HIV感染，和增强被细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药物动力学。Ritonavir在单独使用或与一种或多种逆转录酶抑制剂和/或一种或多种其它的HIV蛋白酶抑制剂组合使用时对于抑制HIV感染特别有效。

HIV蛋白酶抑制化合物通常具有口服生物利用率低的特点，现在仍然需要开发具有合适的口服生物利用率、稳定性及副作用分布的改进的HIV蛋白酶抑制剂口服剂型。

Ritonavir及其制备方法公开于1996年7月30日公布的美国专利5,541,206，该公开内容在本申请中引用作为参考。该专利公开了制备ritonavir的方法，得到称作晶形I的ritonavir的多晶型物。

1996年10月22日公布的美国专利5,567,823公开了制备ritonavir的另一方面，该公开内容在本申请中引用作为参考。该专利中公开的方法也得到晶形I的ritonavir。

在1996年7月30日公布的美国专利5,541,206、1996年1月16日公布的US 5,484,801、1998年3月10日公布的US 5,725,878，1996年9月24日公布的US 5,559,158和1998年5月28日公布的国际专利申请WO 98/22106(相应于美国专利申请08/966,495，1997年11月7日提交)中，公开了含ritonavir或其可药用盐的药物组合物，所有这些公开内容均在本申请中引用作为参考。

1996年7月30日公布的美国专利5,541,206公开了使用ritonavir抑制HIV感染。1997年6月3日公布的美国专利5,635,523公开了ritonavir与一种或多种逆转录酶抑制剂配合使用以抑制HIV感染。1997年10月7日公布的美国专利5,674,882公开了ritonavir与一种或多种HIV蛋白酶抑制剂配合使用以抑制HIV感染。1997年1月16日公布的WO 97/01349(相应于美国专利申请08/687,774，1996年6月26日提交)公开了使用ritonavir增强被细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药物动力学。所有这些专利和专利申请的公开内容都在本申请中引用作为参考。

HIV蛋白酶抑制化合物的实例包括：

N-(2(R)-羟基-1(S)-二氢化茚基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰胺基)哌嗪基))戊酰胺(例如，indinavir)及有关化合物，公开于1993年5月12日公布的欧洲专利申请EP 541168和1995年5月9日公布的美国专利5,413,999，二者均在本申请中引用作为参考；

N-叔丁基十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(例如，Saquinavir)和有关化合物，公开于1993年3月23日公布的美国专利5,196,438，该专利在本申请引用作为参考；

5(S)-丁氧羰基-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己酰-(L)-Val-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺及有关化合物，公开于1993年3月17日公布的欧洲专利申请EP 532466，该专利在本申请中引用作为参考；