[发明专利]治疗免疫疾病

说明书

                    发明技术领域

本发明涉及治疗与免疫机能障碍相关的疾病，特别是HIV疾病和新生物疾病。

                      发明背景

逆转录病毒人免疫缺陷病毒1和2(HIV)是最常见的AIDS病原体。通过一部分病毒包膜蛋白(gp120)，HIV以高亲和力特异性地结合T-淋巴细胞上的CD4分子。结合后，病毒与细胞膜融合并内在化。在细胞内，病毒产生逆转录酶，逆转录酶将基因组RNA转录成DNA。之后该逆HIV转录物整合到细胞DNA内，对于细胞生存来说，其在细胞DNA内作为“原病毒”存在。原病毒可潜伏不定时间，或者可以被“激活”以转录mRNA和基因组RNA，导致蛋白合成、装配、形成新的病毒颗粒、从细胞表面芽生出病毒、和细胞死亡。

虽然对引发激活的精确事件尚未充分了解，但是它们似乎能导致内源性细胞因子的释放/生成，这些细胞因子与HIV基因组相互作用以促进翻译。在这方面，需要细胞SP1与HIV促进子(含有几个串联SP1共有序列结合位点)结合来进行潜伏HIV基因组的高水平转录。此外，当结合到HIV增强子(与促进子相邻)中的一个或两个(取决于HIV株)共有序列结合位点上时，NFκB起强效转录激活物的作用。转录因子CREB/ATF、NF-AT、和AP1也增强HIV转录。对于所有逆转录病毒，当原病毒被激活时，会产生结构和酶gag、pol和env基因产物。HIV首先将gag-pol作为融合蛋白转录，该融合蛋白最终被HIV蛋白酶裂解以生成成熟的病毒蛋白。HIV还采用另外的调控蛋白(具体来说是tat和rev基因产物)作为转录增强子以诱导高水平的基因表达。Nef是调节病毒复制水平的另一HIV基因。

虽然对于引发活性病毒复制的这些因子仅有部分了解，但是它们当中有一些包括热激、紫外辐射、其它(例如重复感染)病毒的调控蛋白、炎性细胞因子(例如IL1、IL2、IL4、IL6、IL10、肿瘤坏死因子α(TNFa)、血小板激活因子、干扰素γ(IFNγ))、和氧化氮。许多这些因子是T-细胞激活剂(例如它们促进T-细胞群体的细胞周期和克隆扩增)，并且它们被许多B-细胞作为对感染剂(例如HIV)的直接反应而释放出来。这些因子还引发细胞内信号传导事件，促进NFκB的生成和它从其抑制剂中的(IkB)离解。活性NFκB是激活许多细胞基因以及HIV基因组转录的DNA结合蛋白。在这方面，细胞因子例如TNFα和IL-1增强培养的T-细胞中的NFκB活性。

藏匿原病毒的一些细胞表达HIV gp41、gp120、以及其它可能的病毒蛋白，据假定这是通过从原病毒基因组的基本水平的转录进行的。虽然产生了抗这样的HIV蛋白的免疫反应(部分是由于这些蛋白的高度易变性及其改变的糖基化模式)，但是这样的免疫反应通常是不完全的，导致潜伏病毒汇聚，从而有力地避免了免疫监督。此外，感染细胞的细胞膜上存在的HIV gp120可通过类似于病毒进入未感染细胞的反应介导感染细胞与未感染抗原呈递细胞(例如树状细胞)之间的融合事件。这样的融合事件并不象细胞免疫反应那样破坏感染细胞，而是通常导致形成短寿命的多核合胞体“巨细胞”，这样的“巨细胞”实际上促进病毒复制。在这方面，虽然潜伏感染的单核细胞和T-淋巴细胞通常是静止的，并且没有任何活性NFκB，但是其它细胞(例如树状细胞)一般含有高水平的活性NFκB。然而，树状细胞不产生SP1，而T-细胞和单核细胞表达活性形式的Sp1。因此，在感染的T-细胞与树状细胞之间形成合胞体使得活性NFκB和SP1进入相同细胞，从而促进HIV基因组的转录。