[发明专利]在受保护的酚的间位卤化

说明书

包括在芳香酸衍生物的间位卤化的合成方法、中间化合物和后者的应用。

本发明涉及一种用于选择性地将酚或至少其骨架官能化的酚的保护技术。本发明的更为具体的主题是保护邻-和对-位取代的酚以在苯基骨架的间位，适宜在5位官能化。

在芳族有机合成领域，一个最为急迫的问题是芳香核官能化的选择性，更为具体地说是芳香核官能化的区域选择性。

这种问题在合成晚期发生官能化时变得更为急迫。该官能化步骤的起始物质越昂贵，则获得高产量的选择性反应更为重要。

具体是在将三官能化苯核进行第四次官能化的情况下(也就是说，它已包括了3次取代)。

该问题通常由于某些官能团的定向作用而复杂化，尤其是在这些官能团具有很显著的定向作用的时候，在酚官能团和它们的衍生物，以及苯胺官能团和它们的衍生物的情况下就是这样。

因此，在日本专利JPA 4356438中，涉及包括卤化与上面刚提到的类似的产物的卤化步骤的一般合成，该卤化是在酚的甲基醚上进行的，且由于分离产率小于30％而得到最差的产率，这无疑表明极低的选择性(CY)。

此外，在最难以进行的官能化中，还应提到卤化，它在某些方面是不具有选择性的，首先是在区域选择性方面，其次是在核所要接受的卤化数量方面。

这就是为什么本发明的一个目的在于提供一种用于在具有苯胺官能团或酚官能团的芳香衍生物的间位选择性卤化的方法。

本发明的另一目的在于提供一种上述类型的方法，其中该芳香核具有邻位(在2位)和对位(在4位)的吸电子官能团(这些吸电子官能团适宜通过诱导效应而吸电子；该吸电子官能团优选通过诱导效应进行吸电子，并适宜通过中介效应供电子)，不管这些吸电子官能团相同或不同。

本发明的另一目的在于提供一种提高上述卤化的选择性的保护系统。

本发明的另一目的在于提供将如此受保护的分子用于选择性卤化的用途。

本发明的另一目的在于提供卤化如此受保护的分子的方法，以在5位与3位不同的时候，将5位选择性卤化。

本发明的另一目的在于提供一种以上类型的方法，它表现出至少达80％，适宜达85％，优选达90％的选择性(CY，也就是转化率，即所得的期望产物的数量与已消失的起始物质的数量的比率，所有数值以moles表示)。

本发明的另一目的在于提供一种以上类型的方法，它使所得的反应产率(RY，也就是说，所得产物的数量与引入的起始基质的数量的比率)至少等于60％，适宜等于70％，优选等于80％。

本发明的另一目的在于提供合成中间化合物。

通过包括至少一个卤化中等强度的酸或有利地强酸的芳香衍生物的步骤的有机合成方法实现随后予以阐明的这些目的以及其它目的，其中该芳香残基是在邻位和对位通过诱导效应而被吸电子官能团取代的苯基。

因此，本发明已表明，采用强酸和采用酚或苯胺的保护，起到在以上类型的衍生物的间位，尤其是在5位诱导的作用。

这种区域选择性在苯基酯的情况下尤其明显。

至少一种(特别是在受保护的酚官能团的邻位)，适宜为两种吸电子官能团都表现出通过中介效应而提供电子的性质。

在以下情况下获得最有利的效果：其中该吸电子官能团，无论怎样至少其一，优选两者都为卤原子。

为了避免副反应，优选至少一个吸电子官能团为轻卤素，即氯或氟原子，如果两者不都是如此的话。

按照起始物质变得难于获得的程度，选择性越发变得有利。因此，起始物质或吸电子官能团分别为氯和氟，它们特别适于本发明的方法。

特别提及的是在邻位为氯和在对位为氟的化合物。

关于强酸或中等强度的酸，这些强酸或中等强度的酸优选选自含氧酸。

还希望该强酸或中等强度的酸的pKa小于或等于4，适宜为小于或等于2，优选为小于或等于0。

最容易使用的酸是可选自以下清单的那些：磷酸(正-、焦-或多-)或膦酸、甚至次膦酸、磺酸和α-多卤化羧酸的酸或酸酯。

必须具体提到的是特别适于本发明的磺酸。因此，可以采用芳基磺酸，其突出的实例为苯磺酸和对-甲苯磺酸；还可以使用烷基磺酸，其突出的实例为甲磺酸，更常称作甲基磺酸。后者的酸表现出并非不显著的亲水性，它有时是有利的而有时是不利的。如果需要更加亲脂性的酸，则可行的是借助于包含5个以上碳原子的酸或者氟化的酸，这正如下文所示。如果需要更加亲水性的酸，则可能借助于多元酸，如磷酸或膦酸；多卤羧酸列在具有亲脂倾向的化合物中(该亲脂性意味着在有机相中的良好溶解度)。