[发明专利]包括有效精神安定性药物的穿皮治疗系统

说明书

羟哌氟丙嗪(Fluphenazine)是一种三环，非常强效性羟哌氯丙嗪(perphenazines)族中的精神安定剂。这些物质拥有抗精神病作用-特别是在精神分裂性精神病的情况中-而不会实地影响到知觉与智慧功能。其典型的每日口服剂量为3-6毫克，在医院治疗情况下则高达24毫克(参看MutschlerE.“Arzneimittelwirkungen”，6^thedition，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftStuttgart 1991)。

其在血浆中的半衷期为15小时。对于静脉内治疗，可用酯形式，如癸酸酯和庚酸酯，各具有显著延长的半衷期。于口服治疗中系使用羟哌氟丙嗪的二盐酸盐(参看Rote Liste Win 1997/II Vers.2.4，ROTE LISTE Service GmbH，ECV Editio Cantor Verlag)。

患有精神分裂性精神病的病人的治疗性处理典型地需要长期，常为终生的恰当药物的给药。时常地，病人只有部分地或短暂地敏感的，使得经常不能达成在治疗中的主动配合。其结果，患者的独立摄入很不确定性。

本发明的目的因而为提出一种含羟哌氟丙嗪的穿皮治疗系统(TTS)，其可对人类皮肤释出至少1微克/平方公分·天之活性剂，因而将每日口服一次甚或数次改成一星期使用1至3次。

该问题可依下述而解决，亦即TTS包括一增强剂且具有一以纯烃聚合物为主的贴皮压力敏感性粘着层。

至今为止阻碍在相应的穿皮治疗系统发展者为羟哌氟丙嗪且特别是其盐的穿皮性非常低的事实。对于羟哌氟丙嗪二盐酸盐因而预期会因其盐构造及与其相连的疏水性部分而有对人皮肤的不良渗透性。就化合物本身而言，其有437，53Da的相当高分子量以及在分子中的立体固定三环。

在最大50平方公分的可接受的施用表面上达到每天数毫克的穿皮吸收因而可符合某些限制条件。

其结果在文献中不能找到有关符合实用需要且具有系统性作用的穿皮系统的说明。

反而，专利文献涉及羟哌氟丙嗪的TTS只述及具有某些物理化学性质(美国专利第5,474,783号)或添加剂(美国专利第5,120,545号)者，而没有对此种活性物质的具体实施例确立相关性。这些专利说明书只将羟哌氟丙嗪视为选自可能的活性剂的纯理论说明中的一种可能活性剂。

对于口服后的羟哌氟丙嗪药物代谢动力学的最近研究已发表(KoytchevR et al.：“Absolute Biovailability of oral immoaiate ana slow releasefluphenazine in healthy volunteers”，Eur，J.Clin.Pharmacol.1996；51：183-187)。其结果显示只有口服剂量2.5至3.5％的羟哌氟丙嗪可在血液中测得。

对于避开消化道及肝中的首通效应而直接给药到血流中的情况，如透过穿皮途径可做到者，因而使用典型采用的口服剂量的一部分是足够的。

典型穿皮每日剂量应可预期为90至180微克，于住院情况下则高达840微克。

所有的研究都是用羟哌氟丙嗪二盐酸盐(ICN Biorne-dicals Inc.Ohio，USA)来进行。此种物质形式为全世界正用于治疗目的，因而，与其游离碱形式相异者，可取得大量的毒物学和一般的相关文件。皮肤渗透性系使用完整厚度母牛乳房表皮及人类表皮在体外研究，后者系用热分离法从人类全厚度皮肤分离。

这些检验系在32℃下于适当的渗透装置中(改进型Franz小匣)进行，并使用适当的HPLC法测量所得样品中的羟哌氟丙嗪。所有显示出的值都是以n＝3个样品为基础。

在基质或粘着剂包药物(drug-in-adhesive)技术的架构内，于最初用以聚(甲基)丙烯酸酯为基的压力敏感性粘着剂膜作为基质来研究。

市售产品有Durotak 387-2051，Durotak 387-2287与Durotak 387-2353(National Starch and Chemical Co.)。

由于它们都具有良好的皮肤耐受性及低潜在的过敏化，这些压力敏感性粘着剂广泛地用于医疗产品中。