[发明专利]提高抗肿瘤制剂疗效的方法

说明书

发明领域

本发明涉及癌症治疗领域。更具体地说，本发明涉及通过促进化疗期间血细胞比容来提高化疗制剂治疗实体瘤的效果。

发明背景

抗肿瘤制剂

虽然癌症治疗获得了许多进展，但实体瘤仍然难于治疗。结果，许多患者发展至癌症晚期，常规治疗一般无效。因此，正在研究新颖类型癌症药物的抗癌症活性。近年来，人们对铂配位化合物产生了浓厚的兴趣(Rosenberg等人，1969，Nature，222：385-386)。在结构上，该化合物是一种复合体，中心为铂原子，周围围绕着顺式或反式不同排列的氯原子和氨基。以铂为基础的多种制剂化疗法已成为晚期卵巢癌患者首选的手术后治疗法(American Cancer Society，1995，Facts andFigures)。顺氯氨铂(顺式二胺二氯铂)和碳铂〔1，1-环丁烷基二羧基二胺铂(II)〕是细胞毒性铂配位化合物的例子，它们可用于治疗各种恶性肿瘤。已知对癌症细胞具有细胞毒素作用的其他铂化合物包括1，4-和1，2-二氨基环己烷铂(iV)复合物(美国专利5434256号)。

虽然铂化合物可用来抗恶性肿瘤，但是在治疗过程中肿瘤产生的抗药性限制了该化合物的应用。铂抗肿瘤的许多具体机制还没有完全了解。由于没有详细的铂细胞毒性机制的资料，难于克服肿瘤对顺氯氨铂的抗性问题，也因此难于提高铂及其他抗肿瘤制剂的疗效。

实体瘤含有充分氧合细胞和含氧量低细胞两种细胞群。缺氧通常发生在离血液供应最远的细胞中，这些细胞繁殖缓慢，但是也对抗癌药物较有抗性。例如，数据表明，含氧量低细胞对顺氯氨铂的细胞毒作用的抗性比氧合细胞更大(Herman等人，1988，Cancer Research，48：2342-2347；Melvic等人，1988，Radiat.Res.，114：489-499；Grau等人，1988，Radiother.Oncol.，13：301-309)。因而，肿瘤对抗癌制剂具有抗性的一个机制可能归因于这些肿瘤细胞的缺氧状态。

常观察到的一些副作用如肾毒性、耳毒性和肾中毒限制了铂化合物的疗效。贫血也是铂治疗的一种常见副作用。顺氯氨铂治疗后特别常见贫血，患者常常需要输血。虽然顺氯氨铂治疗后出现贫血的原因可能是多方面的，但是发现红细胞生成素水平降低，因此红细胞生成素不足看起来是重要的。已报道顺氯氨铂治疗或其他化疗之后给予重组人红细胞生成素对逆转与这些治疗有关的贫血有效(Abels 1992，Seminars in Oncilogy，19：29-35)。

红细胞生成调节剂

本世纪之初便第一次提出了存在着调节红细胞生成即产生红血球的激素。从那以后，有利于红细胞生成的体液调节的资料继续增加。这导致了红细胞生成素(EPO)的纯化和其氨基酸序列的测定以及最终导致了人类EPO基因的克隆(Jacobs等人，1985，Nature，313：806-810；Lin，1985，Proc.Natl.Acad.Sci.，82：7580-7584；Lin，美国专利4403008号)。重组EPO的纯化在Lai等人的美国专利4667016号中有描述。

EPO是调节红血球循环水平的主要激素。天然EPO在胎儿时期由肝产生，成人主要由肾产生。通过基因工程技术产生重组EPO涉及用EPO编码基因转化的宿主细胞蛋白质产物的表达。与许多细胞表面和分泌性蛋白质相似，EPO也是糖基化的。糖基化通常有两种类型：O连接的寡糖结合于丝氨酸或苏氨酸残基，而N连接的寡糖结合于天冬酰胺残基。从人尿得到的EPO含有三个N连接寡糖链和一个O连接寡糖链，它们占了糖蛋白总分子量的40％。对应于不同糖基化水平的不同同工型EPO已有所描述(Elliott等人，1995，EP 0640619A1)。

EPO通过与EPO受体结合而发挥其作用。EPO受体的激活产生了几种生物学效应，包括刺激增殖、刺激分化和抑制凋亡(Liboi等人，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1990，11351)。EPO受体还能被激动剂如EPO突变体和类似物、肽和抗体激活。除了EPO外，也已鉴定以其他具有EPO类似活性的化合物。例如，已报道从肾细胞癌中鉴定到一种分子对红血球生成具有EPO类似作用，但是其免疫学性质与EPO不同(Sytkowski等人，1979)。其他的红血球生成刺激物包括过渡金属的水溶性盐(Brugnara等人，美国专利第5369014号)。