[发明专利]福莫特罗和噻托铵盐的联合形式

说明书

本发明涉及福莫特罗和噻托铵盐的联合形式及其用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的用途。

福莫特罗，N-[2-羟基-5-(1-羟基-2-((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)苯基]甲酰胺，特别是其富马酸盐的形式，是一种用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的支气管扩张药。US5610163记载了噻托溴铵，(1α，2β，5α，7β)-7-((羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基)-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环(3.3.1.0^2，4)-壬烷溴化物在治疗慢性阻塞性支气管炎中的用途。现已发现，通过用福莫特罗或其盐或溶剂化物和噻托铵盐进行联合治疗可以在治疗炎性或阻塞性气道疾病时获得出人意料的治疗益处、特别是协同的治疗益处。例如，与单独使用福莫特罗或噻托铵盐进行治疗相比，使用该联合疗法可以明显降低达到给定的治疗效果所需的剂量，从而大大减少了可能的不利副作用。

另一方面，该联合疗法不仅起效迅速，而且作用持续时间长，从而患者可以感觉到他们病症的迅速改善，并且由于作用的持续时间长，从而对短效急救药物如沙丁胺醇或特布他林的需求减少了。出人意料的是，即使在将两种药物同时(即以含有两种药物的组合物的形式)或顺序给药时也能显示该作用，因此本发明的药物有助于炎性或阻塞性气道疾病的治疗，该药物仅需每天给药一次。需要时，可将本发明的药物在阻塞性或炎性气道疾病的急救治疗时即时(on demand)使用，从而有助于用单一药物来治疗所述疾病。

一方面，本发明提供了分别或同时含有(A)福莫特罗或其可药用盐或福莫特罗或所述盐的溶剂化物和(B)可药用酸的噻托铵盐的药物，该药物用于同时、顺序或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病。

另一方面，本发明提供了治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括，向需要所述治疗的个体施用有效量的以上所定义的(A)和以上所定义的(B)。

另一方面，本发明提供了含有有效量的以上所定义的(A)和以上所定义的(B)的混合物并且选择性含有可药用载体的药物组合物。

本发明还提供了以上所定义的(A)和(B)用于通过同时、顺序或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法。

本发明还提供了以上所定义的(A)或以上所定义的(B)在制备用于通过同时、顺序或分别给药(A)和(B)来治疗炎性或阻塞性气道疾病的联合治疗药物中的用途。

本发明还提供了以上定义的(A)和(B)在制备用于通过同时、顺序或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病的联合治疗药物中的用途。

福莫特罗的可药用盐包括，例如无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的盐，有机酸如富马酸、马来酸、乙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、油酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、水杨酸、邻和对羟基苯甲酸、对氯苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和3-羟基-2-萘甲酸的盐。

组分(A)可以是任何异构体形式或是异构体形式的混合物，例如纯净的对映体、对映体的混合物、外消旋体或它们的混合物。它可以是例如US3994974或US5684199中所描述的溶剂化物、例如水合物的形式，并且可以是例如WO95/05805中所描述的特定的结晶形式。优选组分(A)是福莫特罗富马酸盐，特别是二水合物的形式。

噻托铵盐(B)优选噻托铵甲磺酸盐，并特别优选噻托溴铵，(1α，2β，5α，7β)-7-((羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基)-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环(3.3.1.0^2，4)-壬烷溴化物，其制备方法记载于US5610163。

优选将上述药物或药物组合物、即单独或混合物形式的(A)和(B)通过吸入给药，即，(A)和(B)或它们的混合物为可吸入的形式。药物、即(A)和/或(B)的可吸入形式可以是可雾化的组合物，例如在抛射剂中含有活性成分即分别含有(A)和(B)或其混合物的溶液或分散液形式的气雾剂，或含有活性成分在含水、有机或含水/有机溶媒中的分散液的可雾化组合物。例如，药物的可吸入形式可以是在抛射剂中含有(A)和(B)的混合物的溶液或分散液形式的气雾剂，或在抛射剂中含有(A)的溶液或分散液形式的气雾剂和在抛射剂中含有(B)的溶液或分散液形式的气雾剂的联合形式。在另一个实施例中，可吸入形式是含有(A)和(B)在含水、有机或含水/有机溶媒中的分散液的可雾化组合物，或(A)在所述溶媒中的分散液与(B)在所述溶媒中的分散液的联合形式。