[发明专利]N－酰基氨基酸酰胺的生产方法

说明书

本发明涉及生产N-酰基氨基酸酰胺的改进方法。

N-酰基氨基酸酰胺具有许多应用，如用作抗氧化剂、化妆品添加剂、抗静电剂及用作油溶非离子表面活性剂的抗菌剂，所述N-氨基酸酰胺毒性低、对皮肤刺激小且生物降解性能优良。另外，N-氨基酸酰胺能够在室温下固化有机介质液体，特别是易燃有机介质，如天然或合成矿物油和动植物油，以及不燃有机磷化合物有机氯化合物，这类化合物为凝胶状、琼脂凝胶状或块状(参见日本专利特许公开JP-B-51-42079、JP-B-53-13434和JP-B-53-27776)，由此可见，其在成胶剂中的工业应用价值是非常显著和可观的。

对于生产N-氨基酸酰胺的方法，下述方法是已知的：将N-酰基氨基酸中的羧基转变成高反应性的活性基团，如在酯中，转变成酰卤和酸酐，然后将所得的其衍生物与胺反应；在脱水条件下，将N-酰基氨基酸与胺一起加热，直接形成酰胺；等等。

对于将N-酰基氨基酸转变成其中羧基已经转变成高反应性的活性基团的活性羧酸衍生物，文献中已有许多描述，因此，通过考虑用作起始原料的N-酰基氨基酸的活性以及所得衍生物的稳定性，可选择适当的衍生物，进一步地，为了生产出目标N-酰基氨基酸酰胺，应当在高收率条件下获得反应中间体的活性羧酸衍生物。例如，通过在N-酰基氨基酸与醇之间进行脱水缩合反应，可生产N-酰基氨基酸酯，但为了得到高收率N-酰基氨基酸酯，由于反应是典型的平衡反应，因此必须通过随即使用过量得多的醇以及除去反应中生成的水等方式，转移反应的平衡。对于其中的一个实施例，在N-月桂酰基-L-谷氨酸与甲醇的反应中定量获得N-月桂酰基-L-谷氨酸二甲酯的方法是已知的(参见日本专利公报JP-A-9-221461)，其中所述反应在存在酸催化剂且使用原甲酸三甲酯作为脱水剂的条件下进行；另外，在N-月桂酰基-L-谷氨酸二甲酯与正丁胺的反应中通过酯-酰胺交换反应生产N-月桂酰基-L-谷氨酸二正丁基酰胺的方法也是已知的(参见日本专利公报JP-A-10-001463)。在其中活性N-酰基氨基酸衍生物作为反应路线中的反应中间体生成的所述方法中，反应在一般条件下进行，得到了良好的收率。但是，这种反应的反应步骤很多，操作繁琐，所以与直接生成酰胺的方法(直接酰胺化方法)相比，在产率上具有不足，其原因在于必须在进行酰胺化方法之前除去用于生产反应中间体的多余的反应溶剂和脱水剂。另外，为了顺利地进行酰胺化反应，每1mol酯必须使用3至6mol过量胺。

作为通过加热N-酰基氨基酸与胺除去水的直接酰胺化方法的实施例，通过直接加热具有含1至22个碳原子的酰基基团的N-酰基氨基酸与含8个或更多个碳原子的烷基胺并使其反应而获得N-酰基氨基酸酰胺的方法是已知的(日本专利特许公开JP-B-52-18691)，但是该方法难以应用于烷基胺为含7个或小于7个碳原子的烷基胺或氨的情形。也就是说，这类已知的方法对应于获得目标N-酰基氨基酸酰胺的方法，该方法包括：将N-酰基氨基酸与含8个或8个以上碳原子的胺混合，在160至200℃温度下直接将其加热，或在存在惰性溶剂(如二甲苯)条件下将其回流加热除去水(脱水)，但是这种方法具有下述一些弱点(缺点)。当将这种方法应用于含7个或小于7个碳原子的烷基胺时，由于胺的沸点低，所以在160至200℃的直接加热条件下或在存在二甲苯等的加热条件下，胺会挥发掉，反应的收率低。而且，在其中N-酰基氨基酸中的氨基酸残留物处于酸性氨基酸状态且具有多个(两个或更多)羧基的情况下，其中一个羧基易于反应而另一个羧基反应性较低的趋势是明显的。由此，为了得到二-或三-酰胺取代衍生物，它们必须在苛刻(严格)的条件下反应，反应温度高，反应时间长。在这种反应条件下，除了目标羧基与胺之间的缩合反应之外，还可生成副反应，如胺的氧化反应、在N-酰基与胺之间缩合下的交换反应以及生成腈，导致副产物的生成。再者，在将旋光活性N-酰基氨基酸用作起始原料的情况下，由于同时产生外消旋作用，因此可能会导致得不到目标旋光活性N-酰基氨基酸酰胺等问题。