[发明专利]新化合物

说明书

本发明涉及新化合物及其制备方法和其在治疗疾病中的用途。

EP-B-223403(Beecham Group plc)描述了帕罗西汀(paroxetine)盐酸盐半水合物及其在治疗某些疾病中的用途。该文件的实旋例8描述了通过从含水溶剂中结晶制备了片晶形式的帕罗西汀盐酸盐无水合物，熔点118℃,IR为890、1200、1490、3400和3640cm^-1。该物质下文称为Z型。随后按实施例8所述多次重复制备一直也不能产生任何类型的帕罗西汀盐酸盐无水合物，并且在任何其它途径或改良的文献中对于能产生该无水合物也无清楚的教导。

在由Elsevier出版的International Journal of Pharmaceutics 42,(1988)135-143中也声称公开了帕罗西汀盐酸盐无水合物。据说该无水合物是通过帕罗西汀盐酸盐于无水丙-2-醇中结晶制得的。后来多次重复该方法，却产生帕罗西汀盐酸盐的丙-2-醇溶剂化物。也就是说在产品中存在结合的丙-2-醇。该结合的丙-2-醇通过常规的干燥技术如真空干燥不能除去。

在文献中还没有人公开过基本上不含结合的丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物，也没有公开过作为必然结果能产生此产物的任何方法。现在本文公开一种制备基本上不含结合的丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物的方法。另外更令人惊奇的是由于有制备它们的方法而发现了帕罗西汀盐酸盐无水合物的四种形式。这些形式下文分别称作A、B、C和D型。A、B、C和D型的特征数据与EP-A-223403实施例8中提供的特征数据不同。

因此，本发明提供了基本无结合的丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物。

本发明还提供了基本无结合的有机溶剂的帕罗西汀盐酸盐无水合物。

本发明还提供了基本无丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物，前提是它不是Z型。

基本无结合的有机溶剂应理解为少于以溶剂化存在的丙-2-醇量，即少于在常规的真空干燥条件下在产品的晶格中结合的丙-2-醇量。

本发明还提供了在制备基本上无结合的有机溶剂的帕罗西汀盐酸盐无水合物中作为前体的帕罗西汀盐酸盐溶剂化物，但不是丙-2-醇溶剂化物。所述溶剂化物的实例包括：醇类(除丙-2-醇外)如丙-1-醇和乙醇的溶剂化物；有机酸类如乙酸的溶剂化物；有机碱类如吡啶的溶剂化物；腈类如乙腈的溶剂化物；酮类如丙酮的熔剂化物；醚类如四氢呋喃的溶剂化物和氯代烃类如氯仿的溶剂化物；以及烃类如甲苯的溶剂化物。

优选以基本纯的形式提供基本无结合的丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物。适宜地，提供的基本无结合的丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物，帕罗西汀盐酸盐无水合物的纯度大于50％，优选大于60％，更优选大于70％，再优选大于80％，还优选大于90％。最优选以基本上纯的形式提供帕罗西汀盐酸盐无水合物，即基本上无结合的丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物的纯度大于95％。

应该理解的是包括基本上无结合丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐无水合物的本发明产物可以含有未结合的水，即不是结晶水的水。

通常结合的有机溶剂的量按基重计少于2.0％，优选少于1.8％，更优选少于1.5％，再优选少于1.0％，还优选小于0.5％，最优选小于0.1％。

一般本文所给出的所有百分数除非另有说明，均为重量百分数。

基本上无结合丙-2-醇或基本上无结合有机溶剂的帕罗西汀盐酸盐无水合物的优选类型包括

ⅰ)帕罗西汀盐酸盐无水合物A型(见下文定义)；

ⅱ)帕罗西汀盐酸盐无水合物B型(见下文定义)；

ⅲ)帕罗西汀盐酸盐无水合物C型(见下文定义)；

ⅳ)帕罗西汀盐酸盐无水合物D型(见下文定义)。

通过晶形、溶剂分析或其它技术如IR、熔点、X-射线衍射、NMR、DSC、显微镜和能区分不同类型的任何其它分析技术，可以彼此区分本发明的帕罗西汀盐酸盐无水合物的各种类型，也可以将它们与按EP-B-0223403和International Journal of Pharmaceuties 42,(1988),135-143所述方法形成物质区分开。