[发明专利]含咪唑丙酰胺基的苯并二氮杂卓类化合物以及制法和用途

说明书

本发明涉及含有咪唑基的苯并二氮杂卓类化合物，特别是涉及通式I的新化合物及其制备方法，和这些化合物在抑制法尼基蛋白转移酶和抑制癌基因Ras蛋白法尼基化的作用。本发明还涉及这些化合物作为药物治疗与法尼基蛋白转移酶相关的癌症的应用。

抗癌药物是目前药物研究开发的重要内容之一，特别是针对特定靶位的抗癌药物设计和开发已成为抗癌药物研究的主流。

Ras原癌基因在细胞正常生长过程中起很重要的作用，Ras基因发生突变会使细胞增殖难以控制，研究发现50％的结肠癌中和90％的胰腺癌中存在Ras癌基因。Ras癌基因的表达物Ras蛋白在细胞生长和增殖过程中起信号转导作用。正常Ras蛋白作用过程是以GTP的活性结合形式开始，经过法尼基化到细胞膜内侧进行信号转导，再水解为GDP的非活性形式这样一个循环过程。一旦Ras基因发生突变，Ras蛋白则始终结合为GTP形式，连续的生长信号转导导致细胞的恶性增殖，造成组织的癌变。在整个信号转导过程中Ras蛋白结合到细胞膜上才能起作用，但因本身疏水性差难以结合到细胞膜上，Ras蛋白须在法尼基蛋白转移酶(FPTase)催化下进行法尼基化，增加其亲脂性，以利于与细胞膜的结合。所有的Ras蛋白末端均有一个向外伸展片段，即CAAX。法尼基化即发生在CAAX上，其中C为Cys，A为疏水性氨基酸，X为Met或Ser等可与法尼基蛋白转移酶特异性结合的氨基酸。法尼基化即FPP(法尼基焦磷酸酯)中的法尼基(十五碳三烯)与Cys中的巯基结合的过程。因此能抑制法尼基蛋白转移酶的活性，阻止Ras蛋白进行信号转导，将是寻找具有应用价值的抗癌药物的新途径。

本发明是基于CAAX结构小分子模拟肽的法尼基蛋白转移酶抑制剂。

近期发现法尼基蛋白转移酶同家族酶香叶基酶(GGTase)，尤其是GGTase-I酶在细胞分化和增殖过程中起很重要的信号传导作用。并发现许多现有的法尼基蛋白转移酶抑制剂，对GGTase-I酶有抑制活性。本发明的化合物对GGTase酶有潜在的抑制活性，对与GGTase酶相关的疾病有潜在的药用价值。

迄今为止对法尼基蛋白转移酶抑制剂的研究非常活跃，现有技术中记载专利WO99/30,992报道的一类含有咪唑基和苯并二氮杂卓环化合物对法尼基蛋白转移酶具有一定抑制作用。它的结构特征如下

R₁′＝F、Cl、Br、CN；R₂′、R₃′＝ArCH₂；Ar为R₁取代的苯基。

Z＝CO，SO₂，CO₂，CONR，SO₃。

但这类化合物活性不高，对酶和细胞作用的选择性差。

本发明的目的是在于提供一种新型咪唑丙酰胺基取代的苯并二氮杂卓化合物；

本发明的另一目的在于提供一种制备咪唑丙酰胺基取代的苯并二氮杂卓的方法；

本发明的又一目的在于提供一种该类化合物在抑制法尼基蛋白转移酶和治疗以抑制法尼基蛋白转移酶为机理的疾病的药物中的用途。

为了完成本发明之目的，本发明采用如下技术方案：

本发明是涉及具有通式I的新型化合物：

式中：

R₁选自N^α-乙酰组氨酰胺基、N^α-苯甲酰组氨酰胺基、3-(4-咪唑基)丙酰胺

基、3-(4-咪唑基)丙烯酰胺基、硝基、氨基；

R₂选自氢、卤素；

R₃选自氢、ω-烷氧羰基烷基、ω-羧基烷基或烷基；

R₄选自氢、烷氧基；

R₅选自氢、卤素。

本发明中所述的卤素是氟、氯和溴。本发明还涉及通式I所示的化合物，其中R₃中所述的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基和苄基，R₄中所述的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或苄氧基。R₃的羧基或烷氧羰基经1，2，3个碳原子相连。

现有技术中没有完全制备通式I所述的化合物的方法。

为了制备本发明I所述的化合物，本发明用两种方法来完成：

方法一：