[发明专利]新颖的β－咔啉化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新颖的β-咔啉化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物。该新化合物对5-HT₂类受体具有血清素能活性。

血清素是一种既通过中枢方式又通过外周方式作用于5-HT(5-羟色胺)受体的神经递质。迄今已经鉴别出十四种血清素受体亚型，分为5-HT₁至5-HT₇七类。在5-HT₂类中，5-HT_2A、5-HT_2B和5-HT_2C亚型是已知的。这些亚型在对大量配体的特异性上具有相似作用(《药理科学趋势》1995，16，105-110；《神经药理学》1994，33，275-317)。

由于有些化合物能够调节5-HT₂受体、尤其是5-HT_2C和5-HT_2B受体的活性，它们适用于例如下述疾病的治疗：睡眠障碍(《精神药理学》1989，97，436-442；《神经药理学》1994，33，467-471)、食欲紊乱(《精神药理学》1997，133，309-312)、恐慌发作、恐惧症、焦虑(《英国药理学杂志》1996，117，427-434；《神经药理学》1997，36，793-802)、抑郁(《生物精神病学》1996，39，1000-1008；《神经科学》1999，91(2)，587-597)、冲动性与侵略性病症(《药学、生化学与行为》1991，39，729-736)、性障碍(《临床神经药理学》1997，20(3)，210-214)、偏头痛(《药物研究进展》1998，51，219-244，Springer Verlay)、精神分裂症与精神病(《欧洲药理学杂志》1993，245，179-182；《生物精神病学》1998，44，1099-1117)。

文献中已经描述了大量β-咔啉化合物。尤其见于欧洲专利申请EP0620223，它要求保护四氢吡啶并吲哚化合物，这些化合物对5-HT_2C受体具有强烈的亲和性。欧洲专利申请EP0320079和EP0300541要求保护β-咔啉化合物，即二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉，它们具有强烈的纤维蛋白分解活性。最后，国际专利申请WO 95／24200描述了具有特定四氢-β-咔啉结构模式的化合物。这些化合物是5-HT_2B受体的特异性拮抗剂。

除了本发明化合物是新颖的以外，它们还被证明是有效的5-HT₂受体的选择性配体，特别是5-HT_2C和5-HT_2B拮抗剂，因此它们可用于抑郁、精神病、精神分裂症、恐惧症、焦虑、恐慌发作、睡眠障碍、食欲紊乱、冲动性与侵略性病症、性障碍和偏头痛的治疗。

本发明更确切地涉及式(Ⅰ)化合物：              

其中：

代表一单键或双键，任选地能够赋予携带它们的环以芳族特征，

R₁所代表的基团选自：

◆氢，

◆直链或支链(C₁-C₆)烷基，

◆-R₆-芳基、-R₆-环烷基、-R₆-杂环，其中R₆基代表直链或支链(C₁-C₆)亚烷基，

◆-CO₂R₇，其中R₇代表直链或支链(C₁-C₆)烷基、芳基、环烷基、杂环、-R₆-芳基、-R₆-环烷基或-R₆-杂环，其中R₆是如上定义的，

◆-COR₈，其中R₈代表氢原子、直链或支链(C₁-C₆)烷基、芳基、环烷基、杂环、-R₆-芳基、-R₆-环烷基或-R₆-杂环，其中R₆是如上定义的，

◆-CONH-R₈，其中R₈是如上定义的，

或者当携带R₁的氮原子已经携带有环内双键时，R₁不存在，