[发明专利]快速溶化口服药物制剂

说明书

本发明涉及能在约25秒内分散于口中的固体药物口服剂型的制剂。

有各种不同的固体药物剂型，能在一杯水中、口中或在胃肠道中快速溶解或崩解。这些剂型是本领域多年已知的。在水中会溶解或泡腾的剂型便于携带这一明显优点是熟知的。同样，长久以来人们一直意识到治疗中往往需要能在口中快速溶解或崩解的口服剂型，在要求立即进行药物治疗而又找不到水的情况下使用。

首先，必须区别快速熔化剂型和快速崩解剂型。前者是要在短于1分钟的时间内能在患者口中溶解或崩解，而后者要在3至20分钟内在胃或盛水容器中的酸性介质中开始发生溶解或崩解。快速崩解剂型的认知试验是在0.1N盐酸中的崩解时间。

本领域技术人员会领会到对配制符合这些条件的试剂的要求应当是不同的，因为在口中和胃中的条件，特别是pH是很不相同的。更重要的是，剂型溶解所需时间，在口中要比胃中短得多，但对于锭剂等剂型例外，因其经特别配制而在口中缓慢溶解。

如果不是整个剂型要快速熔化或快速崩解，则对于大多数来说要共同考虑的是在制备、包装、加工及成品剂型的保存中要避免，其吸湿和碎裂的趋势。依赖于泡腾来促进其崩解的剂型是特别易于吸潮的，必须采用特别的包裹物、盖子、干燥剂袋等。

尽管有这些潜在的问题外，仍迫切需要可以快速溶解或崩解的剂型，其明显优点是要在非常短的时间内能被吸收而提供药物治疗剂量。除了快速提供这一优点外，还要便于给患者施用，如年龄非常小的、年老的、不顺从的、及身体受损的患者，他们可能不能吞咽完整剂型。对于饮用水不易提供或不易获得的情况下，速熔剂型也是方便的。可制成这些剂型的药物包括镇静剂、安眠剂、抗精神病剂、运动病药物、温和的兴奋剂，如咖啡因等。

本领域技术人员会意识到有两类基本的化合物可用于制备快速溶解/崩解剂型。其中第一类，特别是适于制备快速熔化的剂型是冻干物，其中由药物和适宜的赋形剂在水或其它溶剂中的冻干液体或混悬液制备饼或糯米纸囊剂。这些糯米纸囊剂在舌上快速溶解，即在约10秒内熔化，这是由于在冻干物的处理过程中得到对水的高亲和性和高度的多孔性相结合，其促进了唾液的快速进入。虽然这些剂型能在口中快速崩解/溶解，但是冻干过程具有若干缺点，其中主要是必须在冻干前形成药物的溶液或稳定的混悬液。虽然不总是这样，但是一般溶液是含水的，因此，不适于配制对水敏感的药物。此方法本身一般费力费时。最后，除了变得吸湿外，所得剂型还变得非常软，因此，需要特别的防潮和抗撞击包装并需要在给药前小心操作。

用于制备快速崩解剂型的第二个主要的技术基于特定级别糖，如甘露醇、山梨醇等与超级崩解剂的结合。后者是赋形剂，其特征在于能使水通过进入到剂型内部的特定芯吸容量，或在水中快速膨胀，它们都有加速崩解的作用。通过加入泡腾物质，一般为碳酸氢钠和弱酸，如柠檬酸来提高剂型的溶解，也是已知的。如上所述，泡腾制剂需要特殊的防潮包装，因为即使非常少的潮气也足以引起泡腾反应。流化床制粒等技术在制备这些制剂中被认为是有用的。但是，这些技术常常需要特殊的、耗资很大的工厂，包括特殊的处理设备、控制湿度的环境等。尽管采用了这些措施，通过这些技术制备的剂型一般需要防潮包装，此要求包括装在袋中或胶囊中的吸潮剂等。

有关在制剂中加入超级崩解剂来提高溶解的实例是FMC公司的WO98/030640。考虑到成本，其中公开的包括交联纤维素、交联羧甲基纤维素、交联淀粉、交联羧甲基纤维素碱金属盐、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉甘醇酸酯碱金属盐在内的超级崩解剂的90％，可以用辅助崩解剂代替。后者包括天然硅藻土、合成含水碱土金属硅酸钙和多孔亲水沸石。超级崩解剂和辅助崩解剂的重量比据称为4∶1至1∶10，优选2-1∶1。除了明显的节约成本的考虑外，其中没有指明得自此制剂的任何其它优点，因为辅助崩解剂价廉，且此结合据称达到了要求的结果。

相反，日本专利10114655,Kyowa Hakko Kogyo KK公开了旨在胃中快速溶解的制剂，其最多可以含重量比为30％的超级崩解剂，如聚乙烯聚吡咯烷酮或羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素等，以及最多30％的中性或碱性组分，包括偏硅酸镁铝、硅酸钙、磷酸盐或金属氢氧化物。此剂型目的是使药物在酸性pH下形成凝胶。

有关特定的制剂还有一些其它实例，其中应用上述一种或多种技术或机理。但是，就大多数而言，某种程度上它们还存在一种或多种缺点，例如，通过这些技术难以制备剂型或成本高，所得剂型易碎或对环境因素(如潮气)敏感。因此仍需要一种制剂，其缓解或消除了这些缺点，仍得到速熔的剂型，能在口中约25秒内崩解。本发明提供了这些制剂。