[发明专利](±)对氟－2－(2－甲基－丙酰基)－4－氧－N,3－二苯基－苯丁酰胺的新合成方法以及其中的中间体

说明书

本发明涉及(±)对氟-2-(2-甲基-丙酰基)-4-氧-N,3-二苯基-苯丁酰胺的新合成方法以及其中的中间体。

阿伐他定(atorvastatin)是一种具有肝脏组织选择性的HMG-CoA还原酶抑制剂，临床用于治疗高胆固醇和高血脂(Roth,BD,Blankley,CJ,Chucholowski,AW,Ferguson,E,Hoefle,ML,Ortwine,DF,Newton,RS,Sekerke,CS,Sliskovic,DR,Stratton,CD,Wilson,M W.Inhibitors ofcholesterol biosynthesis,J.Med.Chem.1991,34,357-366.)。

据文献报道该化合物的合成有两类不同的策略：一类是线形合成路线，另一类是会聚合成路线(Butler,DE,Le,TV,Millar,A,Nanninga,TN.Process forthe synthesis of(5R)-l,l-dimethylethyl-6-cyno-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate,US:5155251,1992-10-13；Butler,DE,Deering,CF,Millar,A,Nanninga,TN,Roth,BD,Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis,US:5097045,1992-05-17.)，但这两类合成方法中有数条合成路线均使用了一个共同的中间体化合物(1)。

在US5155251中，化合物(1)的合成是以异丁酰乙酰苯胺为起始原料，在β-丙氨酸的催化下与苯甲醛进行Knoevengale缩合，缩合产物与对氟苯甲醛进行Stetter加成得到化合物(1)的立体异构体的混合物：

但是，该方法中使用的作为起始原料的4-氟苯甲醛价格较贵，不适合大规模的生产。另外，Stetter加成所用的催化剂也是非市售试剂。

因此，本发明的目的在于提供一种新的制备化合物(1)的方法，其中所用的试剂均为常用的价格低廉的市售试剂。

本发明的另一个目的是提供上述制备方法中涉及的中间体。

根据本发明，其提供一种制备化合物(1)的新方法，其包括以下步骤：

(1)新制的苯乙酰氯与氟苯在AlCl₃催化下进行Friedle-Craft酰化反应，得到对位酰化产物(4)；

(2)化合物(4)在少量AlCl₃催化下进行羰基α位溴化，得到化合物(5)；然后

(3)异丁酰乙酰苯胺在乙醇钠作用下与化合物(5)缩合得到化合物(1)。

根据本发明的方法与US 5155251中的方法相比具有以下优点：(1)虽路线较长，但总收率为64.4％，仍然与文献方法的68％相当；(2)起始原料价廉，氟苯的价格仅为4-氟苯甲醛的十分之一；和(3)所用试剂均为常用试剂，避免了β-丙氨酸和3-乙基-4-甲基-5-噻唑乙醇溴化季铵盐的使用。因此，本发明的方法更适合大量合成，为阿伐他定合成关键中间体提供了一个具有实用价值的合成方法。

根据化合物(1)的结构，我们对其进行反向了设计：

并基于以上设计发明了本方法，具体而言，是将苯乙酸(2)和氯化亚砜作用而形成的新鲜制备的苯乙酰氯(3)与氟苯在AlCl₃催化下进行Friedle-Craft酰化反应，得到对位酰化产物(4)。化合物(4)在少量AlCl₃催化下进行羰基α位溴化得到化合物(5)。然后将按照已知方法(US5155251)制备的化合物(6)在乙醇钠作用下与化合物(5)缩合得到化合物(1)。 

根据本发明的另一个方面，其还提供上述中间体(5)，即α-溴-4-氟苯基苄基酮。

以下将参考实施例具体描述本发明的方法。实施例1:4-氟-苯基苄基酮(4)的制备

将苯乙酸13.6g(0.10mol)溶于14.5ml(0.20mol)氯化亚砜中，加热回流1小时，减压蒸除剩余的氯化亚砜。残余物加入30ml氟苯备用。