[发明专利]一种尼尔雌醇的合成工艺

摘要

本发明提供一种尼尔雌醇的合成工艺，以乙炔化物作为起始原料，先与有机酮类进行缩酮反应，再分离出17β‑乙炔化物异构体，再精制得到纯度较高的17a‑乙炔化物，再与溴代环戊烷发生醚化反应得到尼尔雌醇粗品，再精制的得到尼尔雌醇精品。与现有技术相比，本发明的合成工艺从源头上精制了原料，简化了尼尔雌醇的制备工艺，产率高，显著提高了反应经济性，降低了生产成本。

主权项

1.一种尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，以乙炔化物为原料，包括如下制备步骤：第一步、缩酮反应乙炔化物与有机酮类发生缩酮反应，然后往缩酮反应后的体系中加入适量纯化水，搅拌均匀后，静置，经过滤、洗涤、干燥，得到含缩酮的混合物；第二步、一次精制第一步的含缩酮的混合物与适量乙酸乙酯打浆，经过回流、静置、过滤、乙酸乙酯洗涤、干燥，得到17α‑乙炔化物粗品；其中：含缩酮的混合物与乙酸乙酯的质量体积比为1:(1.0～2.0)g/ml；第三步、二次精制第二步的17α‑乙炔化物粗品在无水乙醇中回流并脱色、过滤、滤液浓缩至干，然后加入适量乙酸乙酯，继续浓缩至糊状，静置、过滤，所得滤饼无需干燥，上述操作重复1～2遍，并将最后一遍得到的滤饼干燥，得到17α‑乙炔化物精品；第四步、醚化反应反应器内一次性加入配方量的第三步的17α‑乙炔化物精品，无水碳酸钾、无水乙醇和溴代环戊烷，中控，直至17α‑乙炔化物的原料点≤0.5％，反应结束，经过滤、滤液浓缩至干，得到含尼尔雌醇的产物，然后加入适量石油醚、过滤，得到的滤饼用适量二氯甲烷溶解，并用稀酸水溶液洗涤，再水洗至中性，分离出二氯甲烷层，减压浓缩至糊状，过滤，得到尼尔雌醇粗品；其中：加入的无水碳酸钾的质量为加入的17α‑乙炔化物精品质量的2.5～3倍；加入的17α‑乙炔化物精品与加入的溴代环戊烷的质量体积比为1:(1.0～2.5)g/ml；加入的17α‑乙炔化物精品与加入的二氯甲烷的质量体积比为1:(10～20)g/ml；第五步、产品一次精制第四步的尼尔雌醇粗品中加入适量乙醇，加热至溶清，降温至0～10℃，静止4小时以上，过滤，检测滤饼的杂质含量，如不合格，则重复上述操作直至杂质合格，得到杂质合格的湿品；第六步、产品二次精制第五步的杂质合格的湿品，加入适量乙酸乙酯溶清，减压浓缩至糊状，再加入石油醚或正己烷，搅匀、静置、过滤、烘干，得到尼尔雌醇精品。