[发明专利]一种尼尔雌醇的合成工艺

权利要求书

1.一种尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，以乙炔化物为原料，包括如下制备步骤：

第一步、缩酮反应

乙炔化物与有机酮类发生缩酮反应，然后往缩酮反应后的体系中加入适量纯化水，搅拌均匀后，静置，经过滤、洗涤、干燥，得到含缩酮的混合物；所述乙炔化物为17α-乙炔化物和17β-乙炔化物的混合物，其中，所述17α-乙炔化物的结构式如式(I)所示，17β-乙炔化物的结构式如式(II)所示；所述有机酮为丙酮或甲基异丁基酮；

第二步、一次精制

第一步的含缩酮的混合物与适量乙酸乙酯打浆，经过回流、静置、过滤、乙酸乙酯洗涤、干燥，得到17α-乙炔化物粗品；其中：含缩酮的混合物与乙酸乙酯的质量体积比为1:(1.0～2.0)g/ml；

第三步、二次精制

第二步的17α-乙炔化物粗品在无水乙醇中回流并脱色、过滤、滤液浓缩至干，然后加入适量乙酸乙酯，继续浓缩至糊状，静置、过滤，所得滤饼无需干燥，上述操作重复1～2遍，并将最后一遍得到的滤饼干燥，得到17α-乙炔化物精品；

第四步、醚化反应

反应器内一次性加入配方量的第三步的17α-乙炔化物精品，无水碳酸钾、无水乙醇和溴代环戊烷，中控，直至17α-乙炔化物的原料点≤0.5％，反应结束，经过滤、滤液浓缩至干，得到含尼尔雌醇的产物，然后加入适量石油醚、过滤，得到的滤饼用适量二氯甲烷溶解，并用稀酸水溶液洗涤，再水洗至中性，分离出二氯甲烷层，减压浓缩至糊状，过滤，得到尼尔雌醇粗品；其中：

所述17α-乙炔化物精品与无水乙醇的质量体积比为1:(20～50)g/ml；

加入的无水碳酸钾的质量为加入的17α-乙炔化物精品质量的2.5～3倍；

加入的17α-乙炔化物精品与加入的溴代环戊烷的质量体积比为1:(1.0～2.5)g/ml；

加入的17α-乙炔化物精品与加入的二氯甲烷的质量体积比为1:(10～20)g/ml；

第五步、产品一次精制

第四步的尼尔雌醇粗品中加入适量乙醇，加热至溶清，降温至0～10℃，静止4小时以上，过滤，检测滤饼的杂质含量，如不合格，则重复上述操作直至杂质合格，得到杂质合格的湿品；

第六步、产品二次精制

第五步的杂质合格的湿品，加入适量乙酸乙酯溶清，减压浓缩至糊状，再加入石油醚或正己烷，搅匀、静置、过滤、烘干，得到尼尔雌醇精品。

2.根据权利要求1所述的尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，所述第一步中，所述乙炔化物与所述有机酮的质量体积比为1:(0.5～2)g/ml，所述缩酮反应的时间为3～4小时；所述乙炔化物与所述纯化水的质量体积比为1:(15～25)g/ml。

3.根据权利要求1所述的尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，所述第一步中，所述缩酮反应采用高氯酸为催化剂。

4.根据权利要求1所述的尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，所述第一步中，往缩酮反应后的反应体系中加入纯化水，搅拌均匀后，静置1～3小时，然后过滤，滤饼用有机碱或无机碱的水溶液淋洗，再用水洗涤至洗涤液为pH中性，干燥，得到含缩酮的混合物。

5.根据权利要求1所述的尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，所述第三步中的回流步骤，所述17α-乙炔化物粗品与无水乙醇的质量体积比为1:(20～50)g/ml；所述17α-乙炔化物粗品与乙酸乙酯的质量体积比为1:(1～3)g/ml。

6.根据权利要求1所述的尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，所述第四步中，醚化反应的反应时间为4～6小时，直至17α-乙炔化物的原料点≤0.5％，反应结束。

7.根据权利要求1所述的尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，所述第五步中，所述尼尔雌醇粗品与乙醇的质量体积比为1:(3～5)g/ml；所述的乙醇可以为无水乙醇或含水乙醇。