[发明专利]PD-1结合分子和其使用方法

摘要

本发明涉及选择的能够结合食蟹猴PD‑1和人PD‑1的抗PD‑1抗体：PD‑1 mAb 1、PD‑1 mAb 2、PD‑1 mAb 3、PD‑1 mAb 4、PD‑1 mAb 5、PD‑1 mAb 6、PD‑1 mAb 7、PD‑1 mAb 8、PD‑1 mAb 9、PD‑1 mAb 10、PD‑1 mAb 11、PD‑1 mAb 12、PD‑1 mAb 13、PD‑1 mAb 14或PD‑1 mAb 15，和这类抗体的人源化和嵌合形式。本发明另外涉及PD‑1结合分子，其包括这类抗PD‑1抗体的PD‑1结合片段、免疫缀合物，和双特异性分子，包括双抗体、BiTE、双特异性抗体等，其包括(i)这样的PD‑1结合片段，和(ii)能够结合参与调节免疫检查点的免疫细胞的表面上存在的分子的表位的结构域。本发明也涉及使用PD‑1结合分子刺激免疫应答的方法，以及检测PD‑1的方法。

主权项

1.一种多特异性抗人PD‑1结合分子，其包括可变重链结构域和可变轻链结构域，其中：所述可变重链结构域包括CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域，并且所述可变轻链结构域包括CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域，其中：(A)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 1的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72和SEQ ID NO:73；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 1的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:77和SEQ ID NO:78；或(B)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 2的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:86和SEQ ID NO:87；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 2的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:90、SEQ ID NO:91和SEQ ID NO:92；或(C)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 3的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:99、SEQ ID NO:100和SEQ ID NO:101；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 3的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105和SEQ ID NO:106；或(D)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 4的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:110和SEQ ID NO:111；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 4的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:115和SEQ ID NO:116；或(E)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 5的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120和SEQ ID NO:121；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 5的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:125和SEQ ID NO:126；或(F)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 6的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:130和SEQ ID NO:131；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 6的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:134、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136；或(G)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 7的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:140和SEQ ID NO:141；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 7的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:145和SEQ ID NO:146；或(H)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 8的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:161、SEQ ID NO:162和SEQ ID NO:163；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 8的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:167和SEQ ID NO:168；或(I)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 9的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:171、SEQ ID NO:172和SEQ ID NO:173；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 9的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:176、SEQ ID NO:177和SEQ ID NO:178；或(J)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 10的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:193和SEQ ID NO:194；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 10的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:198和SEQ ID NO:199；或(K)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 11的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:202、SEQ ID NO:203和SEQ ID NO:204；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 11的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:207、SEQ ID NO:208和SEQ ID NO:209；或(L)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 12的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:213和SEQ ID NO:214；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 12的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:217、SEQ ID NO:218和SEQ ID NO:219或(M)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 13的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:223和SEQ ID NO:224；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 13的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:227、SEQ ID NO:228和SEQ ID NO:229；或(N)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 14的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:233和SEQ ID NO:234；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 14的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:237、SEQ ID NO:238和SEQ ID NO:239；或(O)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是PD‑1 mAb 15的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:242、SEQ ID NO:243和SEQ ID NO:244；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是PD‑1 mAb 15的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:247、SEQ ID NO:248和SEQ ID NO:249；或(P)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是hPD‑1 mAb 7(1.2)的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:140和SEQ ID NO:141；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是hPD‑1 mAb 7(1.2)的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:145和SEQ ID NO:146；或(Q)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是hPD‑1mAb 7(1.3)的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:140和SEQ ID NO:141；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是hPD‑1 mAb 7(1.3)的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:158和SEQ ID NO:145；或(R)(1)所述CDRH1结构域、CDRH2结构域和CDRH3结构域是hPD‑1 mAb 9(2.2)的重链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:183、SEQ ID NO:172和SEQ ID NO:173；和(2)所述CDRL1结构域、CDRL2结构域和CDRL3结构域是hPD‑1 mAb 9(2.2)的轻链CDR，并且分别包括下述氨基酸序列：SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:189和SEQ ID NO:178。