[发明专利]一种改进的度鲁特韦合成方法

摘要

本发明涉及一种改进的度鲁特韦的合成方法，属药物化学领域。该方法以麦芽酚（化合物1）为原料，采用如下路线合成目标物。该工艺原料廉价易得，反应溶剂可回收再利用，后处理操作简便，收率及纯度高，尤其是胺甲酰化和脱苄基反应一步进行，简化了合成路线，节约了成本，利于规模化工业生产。。

主权项

1.一种改进的度鲁特韦合成方法，其特征在于，经过以下步骤实现：（1）缚酸剂的作用下，麦芽酚和苄氯在溶剂中加热搅拌发生取代苄基化反应生成中间体2；（2）乙腈溶剂中，三氧化铬催化作用下，中间体2被高碘酸氧化得中间体3；（3）乙醇溶剂中，中间体3与3‑氨基‑丙烷‑1,2‑二醇反应生成中间体4；（4）N‑甲基吡咯烷酮溶剂中，弱碱碳酸氢钠条件下，甲基化试剂与中间体4作用生成甲酯中间体5；（5）混合溶剂中，室温条件下，中间体5中的邻二醇被氧化剂选择性氧化成醛类化合物6；（6）中间体6、(R)‑3‑氨基‑丁‑1‑醇和甲苯溶剂加入到反应瓶中，加热搅拌，发生不对称关环反应生成中间体7；（7）溶剂中，中间体7与溴代试剂发生溴代反应生成中间体8；（8）二甲基亚砜溶剂中，中间体8在Pd催化剂及助催化剂的作用下，与CO、2,4‑二氟苄胺反生胺甲酰化反应，同时进行脱苄基反应，一步生成度鲁特韦，乙醇重结晶得纯品；步骤（1）所述溶剂选甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种；所述缚酸剂选碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；步骤（4）所述甲基化试剂选碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种或几种；步骤（5）所述混合溶剂选乙腈/水、甲醇/水、乙醇/水中的一种；所述混合溶剂选高碘酸钠、高碘酸钾、正高碘酸、四乙酸铅中的一种或几种；步骤（7）所述溶剂选DMF、NMP、DMSO、THF、二氧六环中的一种或几种；所述溴代试剂选NBS、Br2；步骤（8）所述Pd催化剂选Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2；所述助催化剂选三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、喹啉、二甲硫醚、硫脲中的一种或几种；。