[发明专利]一种PARP抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用

摘要

本发明提供了一种PARP抑制剂、其药物组合物、制备方法及应用，属于药物领域。该PARP抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢前体或前药的结构如式(I)所示。其制备方法包括：在惰性溶剂中，将式(a)化合物和式(b)化合物在缩合剂和碱性试剂的存在下，进行反应，得到所述式(Ⅰ)化合物。此外还公开了一种如式(I)所示的PARP抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢前体或前药在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。本发明提供的这种PARP抑制剂具有优异的抗PARP的活性，可用于制备多种抗肿瘤药物制剂

主权项

1.一种如式(I)所示的PARP抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢前体或前药：

其中，

X包括卤素；

Y包括从由O、S、‑SO₂、‑SO、‑NH、‑NR¹组成的群组中选择的至少一个；

R¹包括从由C_1～6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、‑C_1～6烷烃‑OR²、‑C_1～6烷烃‑CO₂R³组成的群组中选择的至少一个；R²和R³独立的代表H、C_1～6烷基、环烷基、杂环烷基或芳基；

C₁代表CO、CH₂或CH；

C₂代表CH或CH₂；

n代表0～2；

m代表0～2；

k代表0～2；

并且，如式(I)所示的PARP抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢前体或前药不为如下任一化合物：

1‑(环丙甲酰基)‑4‑[5‑[(3,4‑二氢‑4‑氧代‑1‑酞嗪基)甲基]‑2‑氟苯甲酰]哌嗪；

4‑[3‑([1,4]二氮杂环庚烷‑1‑羰基)‑4‑氟苯基]‑2H‑酞嗪‑1‑酮；

4‑[4‑氟‑3‑(哌嗪‑1‑羰基)苄基]‑2H‑酞嗪‑1‑酮；

4‑(4‑氟‑3‑(4‑(2‑羟乙基)‑1,4‑二氮杂环庚烷‑1‑羰基)苯基)酞嗪‑1(2H)‑酮；

4‑(2‑氟‑5‑(3,4‑二氢‑4‑氧代‑1‑酞嗪基)甲基)苯甲酰基)‑1,4‑二氮杂环庚烷‑1‑甲酸叔丁酯；

4‑(4‑氟‑3‑(4‑甲基‑1,4‑二氮杂环庚烷‑1‑羰基)苄基)‑2H‑酞嗪‑1‑酮；

4‑(2‑氟‑5‑(3,4‑二氢‑4‑氧代‑1‑酞嗪基)甲基)苯甲酰基)‑哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯；

4‑(4‑氟‑3‑(4‑甲基哌嗪‑1‑羰基)苯基)2H‑酞嗪‑1‑酮；

4‑(4‑氟‑3‑(4‑(2‑羟乙基)哌嗪‑1‑羰基)苯基)2H‑酞嗪‑1‑酮；

4‑(4‑氟‑3‑(4‑异丙基‑1,4‑二氮杂环庚烷‑1‑羰基)苄基)‑2H‑酞嗪‑1‑酮。

2.根据权利要求1所述的PARP抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：

X包括卤素；

Y包括从由O、S、‑SO₂、‑SO、‑NH、‑NR¹组成的群组中选择的至少一个；

R¹包括从由C_1～6烷基、环烷基、杂环烷基、‑C_1～6烷烃‑OR²、‑C_1～6烷烃‑CO₂R³组成的群组中选择的至少一个；R²和R³独立的代表H、C_1～6烷基、环烷基或杂环烷基；

C₁代表CO、CH₂或CH；

C₂代表CH或CH₂；

n代表1或2；

m代表1或2；

k代表0或1。

3.根据权利要求2所述的PARP抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：

X包括卤素；

Y包括从由O、S、‑SO₂、‑SO、‑NH、‑NR¹组成的群组中选择的至少一个；

R¹包括从由C_1～6烷基、环烷基、‑C_1～6烷烃‑OR²、‑C_1～6烷烃‑CO₂R³组成的群组中选择的至少一个；R²和R³独立的代表H、C_1～6烷基或环烷基；

C₁代表CO、CH₂或CH；

C₂代表CH或CH₂；

n代表1或2；

m代表1或2；

k代表0或1。

4.根据权利要求3所述的PARP抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：

X包括卤素；

Y包括从由O、S、‑SO₂、‑NH、‑NR¹组成的群组中选择的至少一个；

R¹包括从由‑C_1～6烷烃‑OR²、‑C_1～6烷烃‑CO₂R³组成的群组中选择的至少一个；R²和R³独立的代表H、C_1～6烷基或环烷基；

C₁代表CO、CH₂或CH；

C₂代表CH或CH₂；

n代表1或2；

m代表1或2；

k代表0或1。

5.根据权利要求1～4任一项所述的PARP抑制剂、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢前体或前药，其特征在于：

当C1和C2均代表CH₂时，所述Y代表O、S、‑SO₂或‑SO；

当C1为CH，且C2为CO时，所述Y代表‑NH或‑NR¹，