[发明专利]一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法

摘要

一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，所述新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼化学名称为9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑(4‑吗啉‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈；本发明提供了一种以2‑甲氧基‑5‑羟基‑8‑二甲基‑7,8二氢萘‑7‑酮为起始原料经氯代反应、氧化反应、取代反应、烷基化反应、环合反应、取代反应、还原反应、腈化反应得到9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑羟基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈，再与4‑吗啉‑4‑基‑哌啶进行缩合，简化了反应过程，反应条件温和，同时反应后处理方便，纯化更加容易，收率高，适合工业化，对艾立替尼的经济和社会效益的提高有着重要的现实意义。

主权项

一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，所述新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼化学名称为9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑(4‑吗啉‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈，其结构式为：，其特征在于：制成所述新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法包括以下工艺步骤：A.氯代反应首先将2‑甲氧基‑5‑羟基‑8‑二甲基‑7,8二氢萘‑7‑酮①加入到有机溶剂与水的体积比为1:1.1～1:1.5的混合液中，其次加入氯化剂，充分搅拌至反应结束，用氢氧化钠调至PH值为9～10，最后过滤、干燥，得到2‑甲氧基‑5‑羟基7‑氯‑8‑二甲基‑7,8二氢萘②；B.氧化反应首先将酸溶于水中制备酸溶液，加入氧化剂，其次加入有机溶剂与水的体积比为1:1.2～1:1.6的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤A中得到的2‑甲氧基‑5‑羟基7‑氯‑8‑二甲基‑7,8二氢萘②，不断搅拌，反应一段时间至结束，冷却、过滤、干燥，得到2‑甲氧基‑7‑氯‑8‑二甲基‑5,6,7,8四氢萘‑5‑酮③；C.取代反应将氨基钠与步骤B得到的2‑甲氧基‑7‑氯‑8‑二甲基‑5,6,7,8四氢萘‑5‑酮③按物质的量之比为1:1～1:1.3混合后加入到反应容器内，然后加入液氨40～80ml，室温搅拌1～3小时，TLC检测结束，将反应液倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到2‑甲氧基‑7‑氨基‑8‑二甲基‑5,6,7,8四氢萘‑5‑酮④；D.烷基化反应将碱溶于水中制备碱溶液，加入有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2.5的混合液，搅拌后加入烷基化试剂与步骤C得到的2‑甲氧基‑7‑氨基‑8‑二甲基‑5,6,7,8四氢萘‑5‑酮④按物质的量之比为1:1.4～1：1.7的混合物，在氮气保护下充分混合搅拌，于80～90℃下发生烷基化反应，生成N‑2‑甲氧基‑7‑[(3‑硝基苯基)氨基]‑8‑二甲基‑5,6,7,8四氢萘‑5‑酮⑤；E.环合反应将步骤D中生成的N‑2‑甲氧基‑7‑[(3‑硝基苯基)氨基]‑8‑二甲基‑5,6,7,8四氢萘‑5‑酮⑤加入盛有有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2的混合液的反应容器内,加入环合剂，充分搅拌，经紫外光引发环合反应生成3‑硝基‑6，6‑二甲基‑8‑甲氧基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑⑥；F.取代反应将步骤E中生成的3‑硝基‑6，6‑二甲基‑8‑甲氧基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑⑥与氯乙烷按物质的量之比为1:0.5～1:0.8混合，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，生成9‑乙基‑3‑硝基‑6，6‑二甲基‑8‑甲氧基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑⑦；G.还原反应首先将氢碘酸与乙醇按体积比为1:1～1:1.5于容器内混合搅拌，其次加入步骤F中生成的9‑乙基‑3‑硝基‑6，6‑二甲基‑8‑甲氧基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑⑦，不断搅拌，室温反应2～4小时，发生还原反应，生成9‑乙基‑3‑硝基‑6，6‑二甲基‑8‑羟基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑⑧；H.腈化反应首先将步骤G中生成的9‑乙基‑3‑硝基‑6，6‑二甲基‑8‑羟基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑⑧加入盛有有机溶剂与盐酸的体积比为1:1.2～1:1.5的混合液的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂，充分混合搅拌，反应12～15小时后，TLC检测完成，其次向反应容器内加入亚硝酸钠与腈亚铜按物质的量之比为1:1～1:1.2的混合物，继续反应8～10小时，发生腈化反应，生成9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑羟基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈⑨；I.缩合反应将步骤H中生成的9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑羟基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈⑨与4‑吗啉‑4‑基‑哌啶按物质的量之比为1:1～1:1.4混合后加入到反应容器内，在85%的浓硫酸溶液存在下加入催化剂进行充分混合搅拌，增大压强，增加温度，发生缩合反应，反应完毕后冷却降温，加入乙酸乙酯萃取3次，收集水相，搅拌析出固体，抽滤，滤饼重结晶，生成9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑(4‑吗啉‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈⑩，即新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼。