[发明专利]利用1-氰基环己基乙酸直接合成加巴喷丁的方法

摘要

本发明公开了一种利用1‑氰基环己基乙酸直接合成加巴喷丁的方法：将腈水解酶基因工程菌固定化细胞分散于去离子水中，加入1‑氰基环己基乙腈，在20‑50℃、10‑350rpm条件下搅拌反应完全后，抽滤，获得滤液a；取滤液a至加氢反应釜中，加入催化剂和助剂，通入氢气，于20‑150℃、300‑1100rpm条件下反应，反应完全后将反应液分离纯化得到加巴喷丁。通过助剂的添加和升温策略的改变，在最优条件下，反应一个批次加巴喷丁收率达53.3％；通过过对1‑氰基环己基乙酸的回收并进行加氢反应，经过5次循环后，使得加巴喷丁收率达到80％以上，比已报道的化学工艺提高了近20％。

主权项

1.一种利用1‑氰基环己基乙酸直接合成加巴喷丁的方法，其特征在于所述方法为：(1)转化液：将腈水解酶基因工程菌固定化细胞分散于去离子水中，加入1‑氰基环己基乙腈，在20‑50℃、10‑350rpm条件下搅拌反应完全后，抽滤，获得滤饼a和含1‑氰基环己基乙酸的滤液a；滤饼a回收固定化细胞；所述腈水解酶基因工程菌固定化细胞是将腈水解酶基因工程菌以硅藻土为载体制备获得的；所述1‑氰基环己基乙腈与固定化细胞质量比为1:1.0‑1.1，所述去离子水的体积用量以1‑氰基环己基乙腈质量计为6.5‑7.0mL/g；(2)加巴喷丁的合成：取步骤(1)滤液a至加氢反应釜中，加入催化剂和助剂，通入氢气，在40℃，500rpm下反应12h后排除氢气，升温至50℃后再通入氢气，保留12h后排除氢气，升温至60℃通入氢气反应12h，排除氢气后，过滤，获得滤液b和滤饼b，滤饼b回收催化剂；所述催化剂为雷尼镍、铑碳或钯炭，所述助剂为甲酸和三乙胺以体积比0.1‑3.6:1的混合或者2M乙酸水溶液与三乙胺以体积比0.1‑3.6:1的混合；所述催化剂与滤液a中1‑氰基环己基乙酸质量比为0.1‑1:1，所述助剂体积用量以滤液a体积计为0.5‑2.5％；(3)分离纯化：将步骤(2)获得的滤液b冷却后调节pH值至4.0‑5.0，上样过阳离子交换树脂，首先以蒸馏水洗涤，收集pH为3.0‑6.0范围内的流出液a；再以体积浓度15％的氨水溶液为洗脱液，收集pH为7.5‑13.0范围内的流出液b；流出液b减压浓缩至原体积的1/10，获得浓缩液a，将浓缩液a再用2倍体积异丙醇浓缩至原体积的1/6‑1/5，获得的浓缩液b经甲醇或异丙醇结晶，收集晶体干燥，得到加巴喷丁；流出液a回收循环利用。