[发明专利]一种普仑司特的新制备方法

摘要

本发明提供了一种治疗哮喘药物普仑司特的新制备方法。具体步骤是以2‑氨基苯酚‑4磺酸为起始原料，经酰化，Fries重排，脱保护制得关键中间体3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮，然后与4‑（苯丁氧基）苯甲酸反应，然后与四氮唑乙酸乙酯缩合，最后酸性条件下关环制得。与现有技术相比，本发明所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高；无危险工艺，设备简单，路线新颖。

主权项

一种普仑司特的新制备方法，其特征在于，包括下述合成步骤：（1）3‑乙酰胺基‑4‑乙酰氧基苯磺酸的制备（I）：以2‑氨基苯酚‑4‑磺酸与乙酸酐为原料，摩尔比为1:2.1，在极性溶剂中，在碱或酸存在下反应合成3‑乙酰胺基‑4‑乙酰氧基苯磺酸（I），反应式为： （I）其中，极性溶剂为乙酸、甲醇、乙醇、吡啶、DMF、二氯甲烷或氯仿，碱为吡啶、DMAP、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或二异丙基乙胺，酸为浓硫酸，对甲苯磺酸或PPA；（2）3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备（II）：在惰性溶剂中，无水三氯化铝催化下，化合物I发生Fries重排，经酸水解，得到3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮，反应式为： （II）其中，溶剂为硝基苯，酸为稀硫酸或稀盐酸；（3）2‑乙酰基‑6‑[4‑(4‑苯丁氧基)苯甲酰氨基]苯酚的制备(III)：4‑(苯丁氧基)苯甲酸与氯化亚砜反应合成酰氯，反应温度室温‑回流，反应时间2‑8h，然后减压回收未反应完的氯化亚砜，然后在低温下与3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮反应合成2‑乙酰基‑6‑[4‑(4‑苯丁氧基)苯甲酰氨基]苯酚(III)，反应时间2‑3h，反应式为： （III）其中，酰化的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或四氢呋喃，碱是无机碱或有机碱，为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或DMAP；（4）2‑[4‑(4‑苯丁氧基)苯甲酰氨基]‑6‑(1,3‑二羰基‑3‑四氮唑基)苯酚的制备(IV)：2‑乙酰基‑6‑[4‑(4‑苯丁氧基)苯甲酰氨基]苯酚与四氮唑甲酸乙酯溶于极性非质子溶剂中，摩尔比为1：1.05‑1.1,在碱催化下进行缩合反应合成2‑[4‑(4‑苯丁氧基)苯甲酰氨基]‑6‑(1,3‑二羰基‑3‑四氮唑基)苯酚(IIII)，温度控制室温至90℃,反应时间1‑2h，反应式为： （IV）其中，溶剂为甲醇、乙醇或DMF，碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠或氨基钠；（5）普仑司特的制备(V)：2‑[4‑(4‑苯丁氧基)苯甲酰氨基]‑6‑(1,3‑二羰基‑3‑四氮唑基)苯酚溶于无水乙醇中，在酸催化下，缓慢升温至回流反应合成普仑司特(V)， 反应式为： （V） 其中酸用浓硫酸，用量为和2‑[4‑(4‑苯丁氧基)苯甲酰氨基]‑6‑(1,3‑二羰基‑3‑四氮唑基)苯酚的摩尔比1:1。