[发明专利]一种普仑司特的新制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体是一种普仑司特的新制备方法。

背景技术

普仑司特(pranlukast，1)，化学名为N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺，是日本Ono公司研发的白三烯受体拮抗剂，1995年首次在日本上市，临床主要用作抗哮喘及抗过敏药。对预防和治疗中耳炎﹑痛经和银屑病等均有良好疗效；同时对动物脑缺血有明显改善作用，且对中枢神经系统不良反应轻。

现有的普仑司特的合成具有以下几种：

1、专利：WO2005077942报道普仑司特的合成以3-碘-2-羟基苯乙酮为起始原料，与四氮唑乙酯缩合，脱水环合，然后与对苯丁氧基苯甲酰胺缩合得到普仑司特。该工艺中起始原料合成难度较大，成本较高。具体路线如下：

2、专利：EP0173516报道普仑司特的合成以8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-4唑基）-4H-1-苯并吡喃与化合物对苯丁氧基苯甲酸的酰氯化合物经过酰化反应，一步合成普仑司特。该工艺路线只经过一步完成，但是该工艺所需的原料合成步骤多，路线长，收率低，成本高。具体路线如下：

而8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-4唑基）-4H-1-苯并吡喃的合成路线如下，其以3-硝基-2-羟基苯乙酮为原料，经缩合，脱水环合，氨解，脱水成腈，氰基化合物在与叠氮化钠反应合成四氮唑环，在经过氢化还原制备得到8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-4唑基）-4H-1-苯并吡喃。如文献：Journal of Medicinal Chemistry. 1988,31(1).84-91.

另外，3-硝基-2-羟基苯乙酮的合成有两条路线。方案一，如专利WO 2009085256以2-羟基苯乙酮为原料经硝化得到，但是收率较低；方案二，如文献Synthesis，2004，11：1789-1792以邻硝基乙酰苯酚为原料，在微波下辐射合成，虽然收率较高，但是不适用于大生产。

此外，8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-4唑基）-4H-1-苯并吡喃的合成还可通过3-氨基-2-羟基苯乙酮为原料，在六甲基二硅基胺和正丁基锂的作用下与四氮唑乙酸酯缩合，重排，环合制备得到。该工艺总收率41.3％，但是用到昂贵的正丁基锂等危险试剂，反应条件苛刻。同时3-氨基-2-羟基苯乙酮市场价较贵。具体路线如下：

3、专利WO9532199 也是以8-氨基-4-氧代-2-（5-1H-4唑基）-4H-1-苯并吡喃为起始原料。同时在钯催化剂和DBU等试剂下，通入一氧化碳气体，与溴代苯丁氧基苯经过缩合得到普仑司特。该工艺出了原料合成难度大，另一方面用到昂贵的钯催化剂以及有毒的一氧化碳气体，因此不利于工业化生产。具体路线如下：

4、专利WO9734885以对溴苯酚为原料，经酰化，Fries重排，硝化，缩合并环合，然后钯碳催化还原脱溴，得到2-甲酸乙酯-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。但是这一步脱溴的收率只有55％。脱溴后的产物在经过氨解，脱水，与叠氮化钠反应生产8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃。该工艺路线长，路线中两次用到钯碳催化还原，操作复杂，成本高，不利于大规模生产。具体路线如下：

5、专利WO9412492报道的普仑司特的制备方法是以N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-4-(4-丁氧基苯基)本甲酰胺与四氮唑乙酸酯缩合，再环合成普仑司特的制备方法。该工艺没有给出起始原料的合成路线，也没有给出各步反应的收率。其合成路线如下：

6、专利WO9725040报道的合成普仑司特的方法是以中间体8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃与缩醛保护的对苯丁氧基苯甲酸的酰氯化物经缩合反应，再脱去保护基，合成制备了普仑司特。该工艺用到的起始原料需要多步反应合成得到，成本较高。

7、专利WO9734885报道的普仑司特的合成方法是以N-(3-乙酰基-2-羟基苯乙基)-4-(4-丁氧基苯基)本甲酰胺与四氮唑乙酸钠缩合，重排后再环合得到普仑司特。该工艺中没有报道两个起始原料的合成方法，按照其它相关文献的报道，这两个起始原料的合成需要多步反应得到。具体路线如下：