[发明专利]2－氰基－3，12－二氧代齐墩果烷－1，9（11）－二烯－28－羧酸的合成方法改进

摘要

本发明公开了一种2‑氰基‑3，12‑二氧代齐墩果烷‑1，9(11)‑二烯‑28‑羧酸(CDDO)的合成工艺，涉及医药、化工技术领域。CDDO类化合物(CDDOs)是目前已知抗癌、抗炎活性最强的半合成三萜类化合物，是一类具有广阔开发应用前景的化合物。目前文献报道的CDDO合成方法存在路线长、后处理繁琐且环境不友好、成本高等缺陷。此方法为一种简化的六步合成途径，后处理及纯化过程简便、成本较低，产率大大提升，为工业化生产和后续科学研究提供了重要的依据。

主权项

一种2‑氰基‑3，12‑二氧代齐墩果烷‑1，9(11)‑二烯‑28‑羧酸(CDDO)的合成工艺，以齐墩果酸(OA)为原料，通过酯化得到齐墩果酸甲酯，再通过A环氧化得到3‑氧代齐墩果烷‑1，13‑二烯‑28‑羧酸甲酯，再通过C环氧化及溴和氢溴酸条件下取代‑消除反应得到2‑溴‑3，12‑二氧代齐墩果烷‑1，9(11)‑二烯‑28‑羧酸甲酯，再经过氰基取代反应得到CDDO‑Me，再经无水碘化锂水解、柱层析、重结晶得目标物CDDO，具体制备方法为：(1)以齐墩果酸(OA)为原料，在碱性条件下与甲基化试剂发生酯化反应制得式(I)所示的齐墩果酸甲酯；制备式(I)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；采用的甲基化试剂选自碘甲烷、重氮甲烷或硫酸二甲酯；采用的溶剂选自N，N‑二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、丙酮或乙酸乙酯；采用的反应时间为1‑24小时；(2)二甲基亚砜溶液中，式(I)化合物在氧化剂与氟代苯的作用下制得式(II)所示3‑氧代齐墩果烷‑1，13‑二烯‑28‑羧酸甲酯；制备式(II)化合物的特征在于，采用的氧化剂为2‑碘酰基苯甲酸(IBX)；IBX的投料量为式(I)化合物的2‑4当量；采用的溶剂选自二甲基亚砜或N，N‑二甲基甲酰胺；采用的保护气体选自氮气或氩气；采用的反应温度为30～100℃；采用的反应时间为1‑30小时；(3)式(II)化合物经氧化得式(III)及式(IV)所示3，12‑二氧代齐墩果烷‑1‑烯‑28‑羧酸甲酯和3‑氧代‑12，13‑环氧化齐墩果烷‑1‑烯‑28‑羧酸甲酯的混合物；制备式(III)及式(IV)混合物的特征在于，采用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)；mCPBA的投料量为式(II)化合物的1‑5当量；采用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮；采用的反应时间为1‑30小时；(4)式(III)及式(IV)混合物与Br2和HBr发生取代‑消除反应制得式(V)所示的2‑溴‑3，12‑二氧代齐墩果烷‑1，9(11)‑二烯‑28‑羧酸甲酯；制备式(V)化合物的特征在于，Br2的投料量为式(III)与式(IV)混合物的2‑5当量；采用的HBr浓度为40％或48％；采用的溶剂选自甲酸或乙酸；采用的反应温度为20～50℃；采用的反应时间为1‑30小时；(5)式(V)化合物经氰基取代反应制得CDDO‑Me；制备CDDO‑Me的特征在于，采用的氰基化试剂为氰化亚铜(CuCN)；CuCN的投料量为式(V)化合物的1‑3当量；采用的催化剂为碘化钾(KI)；采用的溶剂选自二甲基亚砜或N，N‑二甲基甲酰胺；采用的反应温度为50～120℃；采用的反应时间为1‑30小时；(6)CDDO‑Me经无水碘化锂(LiI)的作用下反应得到CDDO；制备CDDO的特征在于，采用的水解试剂为无水碘化锂；无水碘化锂的投料量为CDDO‑Me的1‑25当量；采用的溶剂选自二甲基亚砜或N，N‑二甲基甲酰胺；采用的反应温度为100～160℃；采用的反应时间为1‑24小时；其合成总路线如下：制备式(I)化合物的特征在于，采用的碱性试剂优选碳酸钾；采用的甲基化试剂优选碘化钾；采用的溶剂优选N，N‑二甲基甲酰胺；采用的反应时间为20小时。制备式(II)化合物的特征在于，采用的氧化剂为2‑碘酰基苯甲酸；2‑碘酰基苯甲酸的投料量为式(I)化合物的3当量；采用的溶剂优选二甲基亚砜；采用的惰性气体优选氮气；采用的反应温度优选85℃；采用的反应时间为26小时。制备式(III)及式(IV)混合物的特征在于，采用的氧化剂为85％间氯过氧苯甲酸；85％间氯过氧苯甲酸的投料量为式(II)化合物的1.3当量；采用的溶剂优选二氯甲烷；采用的反应时间为26小时。制备式(V)化合物的特征在于，Br2的投料量为式(III)与式(IV)混合物的2.4当量；采用的HBr浓度为40％；采用的溶剂为乙酸；采用的反应温度为35℃；采用的反应时间为24小时。制备CDDO‑Me的特征在于，采用的氰基化试剂为氰化亚铜；氰化亚铜的投料量为式(V)化合物的1.3当量；采用的催化剂为碘化钾；采用的溶剂选为N，N‑二甲基甲酰胺；采用的反应温度为120℃；采用的反应时间为30小时。制备CDDO的特征在于，采用的水解试剂为无水碘化锂；无水碘化锂的投料量为CDDO‑Me的22当量；采用的溶剂为N，N‑二甲基甲酰胺；采用的反应温度为153℃；采用的反应时间为12小时。