[发明专利]2－氰基－3，12－二氧代齐墩果烷－1，9（11）－二烯－28－羧酸的合成方法改进

说明书

技术领域

本发明的技术方案涉及2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)的合成方法。

技术背景

以齐墩果酸(oleanonic acid，OA)为代表的齐墩果烷型(oleanane)五环三萜类化合物在自然界分布广泛，资源丰富，价廉易得，在体内表现出广泛的生物活性，如抗炎、抗癌、保肝等。基于此类化合物的结构修饰改造是药物化学工作的热门领域之一。(Mol.Cancer Ther.，2007，6，154-162)

美国达特茅斯学院的Honda课题组以OA为原料，在OA的三个活性位点，即A环C-3羟基、C环C12(13)双键以及C-17位羧基进行结构改造，得到2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)及其衍生物。(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12，1027-30)

CDDO及其衍生物(CDDOs)是一类具有高抗癌、抗炎、抗氧化活性的半合成齐墩果烷型三萜类化合物，具有较高的研究开发价值，是目前已知抗癌活性最强的三萜类化合物(Nature Reviews Cancer，2007，7，357-69)，其中CDDO的甲酯化衍生物甲基巴多索隆正处于三期临床研究中。

研究表明，此类化合物的C28位取代基对药理活性的影响很大，是结构修饰的关键部位。因此，CDDO为此类化合物合成过程中的关键前体。然而目前CDDO的合成方法存在重大缺陷，为此类药物的研发造成了严重的障碍。

Honda等人报道的CDDO合成路线如下：

Reagents and conditions：(a)CH₂N₂；(b)Ac₂O，pyridine；(c)H₂O₂，AcOH；(d)Br₂，HBr，AcOH；(e)KOH，MeOH；(f)Jones reagent；(g)HCO₂Et，NaOMe，PhH；(h)NH₂OH·HCl，EtOH；(i)NaOMe，Et₂O，MeOH；(j)DDQ，PhH；(k)LiI

上述CDDO合成路线存在的主要缺陷为：合成路线较长，产率较低，成本较高，后处理过程繁琐，环境不友好，以及纯化过程中涉及多次柱层析，使得CDDO难以大量合成积累。

本发明提供了一种通过六步合成方法来获得CDDO的有效途径，相比于Honda等人报道的十一步合成方法，路线简化，成本低廉，环境友好，后处理及纯化过程简便，产率大大提升，可以实现工业化生产，同时为后续科研工作提供了重要参考依据。

发明内容

本发明提供了一种低成本、高转化率合成CDDO的技术方案，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以齐墩果酸(OA)为原料，在碱性条件下与甲基化试剂发生酯化反应制得式(I)所示的齐墩果酸甲酯；制备式(I)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；采用的甲基化试剂选自碘甲烷、重氮甲烷或硫酸二甲酯；采用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、丙酮或乙酸乙酯；采用的反应时间为1-24小时；

(2)二甲基亚砜溶液中，式(I)化合物在氧化剂与氟代苯的作用下制得式(II)所示3-氧代齐墩果烷-1，13-二烯-28-羧酸甲酯；制备式(II)化合物的特征在于，采用的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸(IBX)；IBX的投料量为式(I)化合物的2-4当量；采用的溶剂选自二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的保护气体选自氮气或氩气；采用的反应温度为30～100℃；采用的反应时间为1-30小时；

(3)式(II)化合物经氧化得式(III)及式(IV)所示3，12-二氧代齐墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯和3-氧代-12，13-环氧化齐墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯的混合物；制备式(III)及式(IV)混合物的特征在于，采用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)；mCPBA的投料量为式(II)化合物的1-5当量；采用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮；采用的反应时间为1-30小时；