[发明专利]2－氰基－3，12－二氧代齐墩果烷－1，9（11）－二烯－28－羧酸的合成方法改进

权利要求书

1.一种2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)的合成工艺，以齐墩果酸(OA)为原料，通过酯化得到齐墩果酸甲酯，再通过A环氧化得到3-氧代齐墩果烷-1，13-二烯-28-羧酸甲酯，再通过C环氧化及溴和氢溴酸条件下取代-消除反应得到2-溴-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸甲酯，再经过氰基取代反应得到CDDO-Me，再经无水碘化锂水解、柱层析、重结晶得目标物CDDO，具体制备方法为：

(1)以齐墩果酸(OA)为原料，在碱性条件下与甲基化试剂发生酯化反应制得式(I)所示的齐墩果酸甲酯；制备式(I)化合物的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；采用的甲基化试剂选自碘甲烷、重氮甲烷或硫酸二甲酯；采用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、丙酮或乙酸乙酯；采用的反应时间为1-24小时；

(2)二甲基亚砜溶液中，式(I)化合物在氧化剂与氟代苯的作用下制得式(II)所示3-氧代齐墩果烷-1，13-二烯-28-羧酸甲酯；制备式(II)化合物的特征在于，采用的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸(IBX)；IBX的投料量为式(I)化合物的2-4当量；采用的溶剂选自二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的保护气体选自氮气或氩气；采用的反应温度为30～100℃；采用的反应时间为1-30小时；

(3)式(II)化合物经氧化得式(III)及式(IV)所示3，12-二氧代齐墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯和3-氧代-12，13-环氧化齐墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯的混合物；制备式(III)及式(IV)混合物的特征在于，采用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)；mCPBA的投料量为式(II)化合物的1-5当量；采用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮；采用的反应时间为1-30小时；

(4)式(III)及式(IV)混合物与Br₂和HBr发生取代-消除反应制得式(V)所示的2-溴-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸甲酯；制备式(V)化合物的特征在于，Br₂的投料量为式(III)与式(IV)混合物的2-5当量；采用的HBr浓度为40％或48％；采用的溶剂选自甲酸或乙酸；采用的反应温度为20～50℃；采用的反应时间为1-30小时；

(5)式(V)化合物经氰基取代反应制得CDDO-Me；制备CDDO-Me的特征在于，采用的氰基化试剂为氰化亚铜(CuCN)；CuCN的投料量为式(V)化合物的1-3当量；采用的催化剂为碘化钾(KI)；采用的溶剂选自二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应温度为50～120℃；采用的反应时间为1-30小时；

(6)CDDO-Me经无水碘化锂(LiI)的作用下反应得到CDDO；制备CDDO的特征在于，采用的水解试剂为无水碘化锂；无水碘化锂的投料量为CDDO-Me的1-25当量；采用的溶剂选自二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应温度为100～160℃；采用的反应时间为1-24小时；

其合成总路线如下：

制备式(I)化合物的特征在于，采用的碱性试剂优选碳酸钾；采用的甲基化试剂优选碘化钾；采用的溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为20小时。

制备式(II)化合物的特征在于，采用的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸；2-碘酰基苯甲酸的投料量为式(I)化合物的3当量；采用的溶剂优选二甲基亚砜；采用的惰性气体优选氮气；采用的反应温度优选85℃；采用的反应时间为26小时。

制备式(III)及式(IV)混合物的特征在于，采用的氧化剂为85％间氯过氧苯甲酸；85％间氯过氧苯甲酸的投料量为式(II)化合物的1.3当量；采用的溶剂优选二氯甲烷；采用的反应时间为26小时。

制备式(V)化合物的特征在于，Br₂的投料量为式(III)与式(IV)混合物的2.4当量；采用的HBr浓度为40％；采用的溶剂为乙酸；采用的反应温度为35℃；采用的反应时间为24小时。

制备CDDO-Me的特征在于，采用的氰基化试剂为氰化亚铜；氰化亚铜的投料量为式(V)化合物的1.3当量；采用的催化剂为碘化钾；采用的溶剂选为N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应温度为120℃；采用的反应时间为30小时。

制备CDDO的特征在于，采用的水解试剂为无水碘化锂；无水碘化锂的投料量为CDDO-Me的22当量；采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应温度为153℃；采用的反应时间为12小时。