[发明专利]一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用

摘要

一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用，所述衍生物具有式I至III所示结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中，a为0、1或2；m为2、3或4；n为2、3或4；x为0至6的整数；R1为、、、、、、，R2为C1‑C4的烷基、、、或者；R3为、、、或者。本发明提供了一种以苊为原料，通过引入邻氨基氰，构建嘧啶并萘酰亚胺的制备方法。根据已有数据看出，经具有靶向运载能力的多胺修饰后，萘酰亚胺的抗肿瘤活性有明显提升，且对肿瘤转移有较强的抑制作用。根据这一发现，我们设计合成一系列嘧啶并萘酰亚胺衍生物。初测结果显示，该类萘酰亚胺衍生物对多种肿瘤细胞株表现出良好的体外抗肿瘤活性。对于发展新的抗肿瘤药具有重要意义。

主权项

一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：具体制备步骤如下：（a）将苊溶于冰乙酸中，冰浴下滴加浓硝酸进行硝化反应，反应结束后将反应液加入冰水中，有黄色沉淀生成，经抽滤，蒸馏水洗涤滤饼至中性，干燥后得到硝化产物化合物2；（b）将化合物2溶于冰乙酸中后，加入重铬酸钠，回流至反应完全后，将混合液倒入冰水中，有黄色固体析出，经抽滤、洗涤至中性，干燥滤饼得到氧化产物化合物3；（c）化合物3置于无水乙醇中，加入氯化亚锡、浓盐酸，回流至反应完全后，冷却至室温，抽滤、用冰乙醇洗涤滤饼，干燥后得到还原产物化合物4；（d）将化合物4置于二氯甲烷中，滴加液溴，反应结束后经后处理即得化合物5；（e）将化合物5溶于N,N‑二甲基‑乙酰胺中，在四（三苯基磷）合钯催化作用下，在微波条件下，与氰化锌反应，得到化合物6；（f）化合物6与甲酸在浓硫酸催化下关环，生成化合物7；（g）化合物7溶于乙醇中，加入等摩尔R1NH2，回流3~4 h后得到化合物8，将化合物8与盐酸在乙醇中搅拌反应即得化合物9，化合物8中的R1为、、、或；（h）将化合物8溶于乙腈中，在无水碳酸钾作用下：（1）与单取代的C1‑C4卤代烷烃反应；（2）与1,3‑二溴丙烷、1,2‑二溴乙烷或者1,4‑二溴丁烷发生取代反应；（3）将步骤（2）中8与1,3‑二溴丙烷的产物与吡咯烷进行取代；上述（1）（2）（3）三种情况均可得到化合物，R2为C1‑C4的烷基、、、或者，化合物再与盐酸在乙醇中搅拌反应得到化合物10；（i）将化合物8在甲苯中与三氯氧磷回流反应，得到化合物11；（j）化合物11与R3NH2反应后得到化合物，R3为、、、或者，化合物与盐酸在乙醇中搅拌反应得到化合物12。