[发明专利]预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法

摘要

本发明公开了预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法，该方法包括1)将对甲氧基苯肼与乙醛酸乙酯在碱存在下溴化亚铜催化反应，反应结束过滤，滤液中加入硼烷二甲基硫醚络合物，然后再加入式I所示的化合物进行搅拌混合反应得反应混合物L；2)将步骤1)得到的反应混合物L在酸性条件下搅拌；3)将步骤1)得到的1‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基3)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酸乙酯进行氨解得到阿哌沙班；本发明的制备阿哌沙班方法条件温和，收率更高，“一锅法”生成吡唑环产物，工艺更加简单，成本大大降低，并且避免了现有技术广泛采用的重氮化反应。

主权项

预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1）将对甲氧基苯肼与乙醛酸乙酯在碱存在下溴化亚铜催化反应，反应结束后，过滤，滤液中加入硼烷二甲基硫醚络合物，然后再加入式I所示的化合物进行搅拌混合反应至式I所示的化合物反应完全，得反应混合物L；乙醛酸乙酯与对甲氧基苯肼、碱、溴化亚铜、硼烷二甲基硫醚络合物、式I所示的化合物的用量摩尔比为1：1.2~1.5：2~3：0.1~0.2：1.5~1.8：0.7~0.9；2）将步骤1）得到的反应混合物L在酸性条件下搅拌，得到1‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基3)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酸乙酯；3）将步骤1）得到的1‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基3)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酸乙酯进行氨解得到阿哌沙班；所述碱为哌啶或四氢吡咯；步骤1）催化反应的温度为35~45℃，硼烷二甲基硫醚络合物和式I所示的化合物的加入温度为20~25℃，拌混合反应的温度为60~80℃，催化反应和搅拌混合反应的溶剂均为DMF；。