[发明专利](R)-α-硫辛酸的制备方法

摘要

一种(R)‑α‑硫辛酸的制备方法，属于药物化学合成技术领域。步骤：先将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中进行扩增培养，然后离心分离；将得到的还原酶催化剂引入由6‑羰基‑8‑氯辛酸、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和水组成的体系进行手性还原反应；将得到的(S)‑6‑羟基‑8‑氯辛酸投入到由氯化试剂、催化剂和溶剂组成的体系中进行氯化反应；将得到的(R)‑6,8‑二氯辛酸投入到由硫磺、硫化钠、相转移催化剂和水组成的体系中进行环合反应，得到成品。具有以下工艺条件温和，成本低廉，产物纯度高和收率高，光学纯度高；工艺路线所用试剂易得，技术方案合理且对环境友好。

主权项

1.一种(R)‑α‑硫辛酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：A)制备还原酶催化剂，先将近平滑假丝酵母菌引入发酵培养基中进行扩增培养并且控制扩增培养的温度和控制扩增培养的时间，然后离心分离，得到还原酶催化剂；B)制备(S)‑6‑羟基‑8‑氯辛酸，将由步骤A）得到的还原酶催化剂引入由6‑羰基‑8‑氯辛酸、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和水组成的体系进行手性还原反应并且控制手性还原反应的温度、控制手性还原反应的时间以及控制所述体系的pH值，得到(S)‑6‑羟基‑8‑氯辛酸；C) 制备(R)‑6,8‑二氯辛酸，将由步骤B）得到的(S)‑6‑羟基‑8‑氯辛酸投入到由氯化试剂、催化剂和溶剂组成的体系中进行氯化反应，并且控制氯化反应的温度和控制氯化反应的时间，得到(R)‑6,8‑二氯辛酸，所述的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、磺酰氯、三氯化磷或固体光气，所述的催化剂为吡啶、三乙胺或N,N‑二甲基甲酰胺；D) 制备(R)‑α‑硫辛酸，将由步骤C）得到的(R)‑6,8‑二氯辛酸投入到由硫磺、硫化钠、相转移催化剂和水组成的体系中进行环合反应并且控制环合反应的温度和控制环合反应的时间，得到(R)‑α‑硫辛酸，步骤A）中所述的控制扩增培养的温度是将扩增培养的温度控制为20‑50℃，所述的控制扩增培养的时间是将扩增培养的时间控制为24‑48h，步骤B)中所述的控制手性还原反应的温度是将手性还原反应的温度控制为20~35℃；所述的控制手性还原反应的时间是将手性还原反应的时间控制为6‑12h；所述的控制体系的pH值是将体系的pH值控制为5.5~7.0，步骤C）中所述的(S)‑6‑羟基‑8‑氯辛酸、氯化试剂、催化剂和溶剂四者的摩尔比为1.0∶2.0~3.0∶0.5~1.0∶10.0~35.0；所述的控制氯化反应的温度是将氯化反应的温度控制为50~90℃，所述的控制氯化反应的时间是将氯化反应的时间控制为3‑6h。