[发明专利]一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法。该方法是以8‑氯‑6，11‑二氢‑11‑(4‑哌啶亚基)‑5H‑苯并[5，6]‑环庚烷并[1，2‑b]吡啶（Ⅱ）为起始原料，与5‑甲基烟酸（Ⅲ）在催化剂存在下，直接反应合成目标中间体8‑氯‑6，11‑二氢‑11‑[1‑(5‑甲基烟酰基)‑4‑哌啶亚基]‑5H‑苯并[5，6]‑环庚烷并[1，2‑b]吡啶（Ⅰ）。本发明使用的溶剂毒性较小，且可以回收套用，减少了三废的排放；本发明简化了操作步骤，降低了生产成本，更有利于工业化反应；本发明的后处理过程更加简单，在提高除杂效率的基础上，进一步降低了工艺操作的复杂性。

主权项

一种富马酸卢帕他定中间体的合成方法，其特征是，以8‑氯‑6，11‑二氢‑11‑(4‑哌啶亚基)‑5H‑苯并[5，6]‑环庚烷并[1，2‑b]吡啶（Ⅱ）为起始原料，与5‑甲基烟酸（Ⅲ）在催化剂存在下，直接反应合成目标中间体8‑氯‑6,11‑二氢‑11‑[1‑(5‑甲基烟酰基)‑4‑哌啶亚基]‑5H‑苯并[5,6]‑环庚烷并[1,2‑b]吡啶（Ⅰ），路线如下所示：，具体步骤如下：（1）往反应容器中加入溶剂、8‑氯‑6，11‑二氢‑11‑(4‑哌啶亚基)‑5H‑苯并[5，6]‑环庚烷并[1，2‑b]吡啶（Ⅱ）以及催化剂，搅拌均匀后，再加入5‑甲基烟酸（Ⅲ），加完后开始升温至回流，分去回流下来的水分，保持反应6‑8小时，将反应液降至室温；（2）将反应液抽至浓缩釜中，减压浓缩至基本无溶剂后，加入适量饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯升温至固体全部溶解，调水层pH=8左右，静置分层，分去水层，然后开始降温，降至8~10℃，有大量固体析出，保持析晶2小时，抽滤、干燥得目的物（Ⅰ）。